Wskazania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w przypadku wystąpienia objawów niedoboru estrogenów u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 6 m-cy. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań, u których występują objawy nietolerancji innych leków stosowanych w leczeniu osteoporozy lub, u których stosowanie takich leków jest przeciwwskazane. Pacjenci w podeszłym wieku: doświadczenia dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
Dawkowanie
Dawka 2 mg + 10 mg. Estrogen podawany jest w sposób ciągły. Progestagen jest dodawany na 14 ostatnich dni 28-dniowego cyklu, w sposób sekwencyjny. Leczenie rozpoczyna się od przyjmowania jednej ceglastoczerwonej tabl./dobę przez pierwsze 14 dni, a następnie jednej żółtej tabl./dobę przez kolejne 14 dni, tak jak wskazuje 28-dniowy kalendarz zamieszczony na blistrze. Preparat należy przyjmować w sposób ciągły, bez przerw pomiędzy opakowaniami. Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów wypadowych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie. Na ogół leczenie metodą sekwencyjną złożoną powinno się rozpoczynać od produktu zawierającego 1 mg 17β-estradiolu i 1 mg 17β-estradiolu/10 mg dydrogesteronu. Następnie dawkowanie można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej. U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z innego produktu stosowanego metodą ciągłą sekwencyjną lub cykliczną, należy zakończyć 28-dniowy cykl leczenia, a następnie rozpocząć przyjmowanie preparatu. U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z produktu stosowanego metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte dowolnego dnia. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć dawkę stosowaną tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 12 h zaleca się przyjęcie kolejnej dawki o wyznaczonej porze, bez przyjmowania pominiętej tabl. W takim przypadku może zwiększyć się prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Dzieci i młodzież. Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Dawka 1 mg + 10 mg. Estrogen podawany jest w sposób ciągły. Progestagen jest dodawany na 14 ostatnich dni 28-dniowego cyklu, w sposób sekwencyjny. Leczenie rozpoczyna się od przyjmowania jednej białej tabl./dobę przez pierwsze 14 dni, a następnie jednej szarej tabl./dobę przez kolejne 14 dni, tak jak wskazuje 28-dniowy kalendarz zamieszczony na blistrze. Preparat należy przyjmować w sposób ciągły, bez przerw pomiędzy opakowaniami. Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie. Na ogół leczenie metodą sekwencyjną złożoną powinno się rozpoczynać od produktu. Następnie dawkowanie może zostać dostosowane w zależności od odpowiedzi klinicznej. U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z innego produktu stosowanego metodą ciągłą sekwencyjną lub cykliczną, należy zakończyć 28-dniowy cykl leczenia, a następnie rozpocząć przyjmowanie produktu. U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z produktu stosowanego metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte dowolnego dnia. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć dawkę stosowaną tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 12 h zaleca się przyjęcie kolejnej dawki o wyznaczonej porze, bez przyjmowania pominiętej tabl. W takim przypadku może zwiększyć się prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Dzieci i młodzież. Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Uwagi
Preparat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Przeciwwskazania
Rak piersi - w wywiadzie lub uzasadnione podejrzenie. Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania nowotworów zależnych od progestagenów (np. oponiak). Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczony rozrost endometrium. Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Znane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał serca). Ostra lub przebyta choroba wątroby, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby. Porfiria. Stwierdzona nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze powinno się rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet jest niskie, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy przeprowadzić całościowy wywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest przeprowadzenie badania przedmiotowego (w tym narządów miednicy oraz piersi) w celu potwierdzenia wskazań i zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których rodzaj i częstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie zmiany w obrębie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych danej pacjentki. Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i/lub ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że preparat może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególności należą: mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężkie) bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; rozrost endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach: żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby; istotny wzrost ciśnienia tętniczego; pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym; ciąża. Rozrost i rak endometrium: u kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny. Odnotowany wzrost ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy u kobiet stosujących same estrogeny niż u niestosujących i zależy od czasu trwania terapii i dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko pozostaje zwiększone przez okres przynajmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w m-cu/cyklu 28 dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej może zapobiegać zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ samymi estrogenami. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić przejściowe krwawienia oraz plamienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę, która może obejmować biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium. Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapii estrogenami co jest zależne od czasu trwania HTZ. Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa: wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do występowania zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ metodą skojarzoną estrogenowo-progestagenową, które pojawia się po około 3 latach leczenia. Terapia samymi estrogenami: badanie WHI nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ w postaci monoterapii estrogenami. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w tej grupie pacjentek, które jest znacznie mniejsze niż ryzyko dotyczące pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową. Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powraca do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach po zakończeniu leczenia. HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do wzrostu gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodą radiologiczną. Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie HTZ samymi estrogenami było związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika. Wyniki niektórych badań, w tym badanie WHI, wskazują, że długotrwałe stosowanie HTZ w postaci skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej może powodować podobne lub nieco mniejsze ryzyko. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia ww. epizodu jest największe w czasie pierwszego roku stosowania HTZ, niż w okresie późniejszym. U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, operacje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m2), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznej opinii dotyczącej możliwej roli żylaków w ryzyku wystąpienia ŻChZZ. Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4-6 tyg. przed planowaną operacją i następującym po niej przedłużonym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności. U kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale wystąpiła w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (badanie przesiewowe ujawnia tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C, lub kombinacja tych zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwkrzepliwe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka do spodziewanych korzyści związanych z HTZ. Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub terapii wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału serca u kobiet z lub bez choroby wieńcowej. Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa: podczas leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Terapia samymi estrogenami: wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących same estrogeny. Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa oraz samymi estrogenami wiąże się ze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do 1,5-raza. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednakże, ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem. Inne stany kliniczne: z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia. Estrogeny powodują zwiększenie aktywności globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnej aktywności hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonej aktywności TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Aktywność wolnej T4 i wolnej T3 nie ulega zmianie. Zwiększać może się aktywność innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Aktywność hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulega zmianie. Zwiększone mogą być aktywności innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnie otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą skojarzoną lub HTZ samymi estrogenami w wieku powyżej 65 lat. Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. To skojarzenie estrogenu i progestagenu, które zawiera produkt nie działa antykoncepcyjnie. Preparat nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.
Interakcje
Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji z innymi lekami. Skuteczność stosowania estrogenów i progestagenów może ulec zmniejszeniu: metabolizm estrogenów i progestagenów może ulec przyspieszeniu w warunkach jednoczesnego stosowania substancji indukujących aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie leków, w szczególności enzymów cytochromu P450: 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. Do środków tych należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir pomimo, że znane są jako silne inhibitory enzymów cytochromu P450: 3A4, 3A5, 3A7, to stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizowanie estrogenów i progestagenów na drodze cytochromu P450 3A4. Skutkiem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów i progestagenów może być ich słabsze działanie i zmiana profilu krwawień z dróg rodnych. Estrogeny mogą wpływać na metabolizm innych produktów leczniczych: same estrogeny mogą hamować metabolizm produktów leczniczych poprzez hamowanie kompetycyjne enzymów cytochromu P450. Należy mieć to na uwadze zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak: takrolimus i cyklosporyna A (CYP450 3A4, 3A3); fentanyl (CYP450 3A4); teofilina (CYP450 1A2). Klinicznie może to prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji w osoczu aż do osiągnięcia stężenia toksycznego. Z tego powodu może być wskazane dokładne monitorowanie przez dłuższy okres czasu stężenia produktów leczniczych i może być konieczne zmniejszenie dawek takrolimusa, fentanylu, cyklosporyny A i teofiliny.
Ciąża i laktacja
Preparat nie jest wskazany do stosowania w czasie ciąży. Jeżeli do ciąży dojdzie w trakcie stosowania preparatu, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczas opublikowanych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnego narażenia płodu na podawanie estrogenów z progestagenami w czasie ciąży nie wykazały działania teratogennego lub toksycznego na płód. Nie ma wystarczających danych o stosowaniu estradiolu/dydrogesteronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność w trakcie reprodukcji. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Preparat nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych u pacjentek stosujących estradiol z dydrogesteronem są bóle głowy, bóle brzucha, ból i tkliwość uciskowa piersi oraz bóle pleców. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) drożdżyca pochwy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: (niezbyt często) zwiększenie wymiarów mięśniaka gładkokomórkowego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, nerwowość; (niezbyt często) zmiana libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy; (często) migrena, zawroty głowy. Zaburzenia serca: (rzadko) zawał serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) bóle brzucha; (często) nudności, wymioty, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności wątroby, niekiedy z żółtaczką, osłabieniem lub złym samopoczuciem i bólami brzucha, choroby pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) skórne reakcje alergiczne (np. wysypka, pokrzywka, świąd); (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, plamica naczyniowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle pleców. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) bóle/tkliwość uciskowa piersi; (często) zaburzenia miesiączkowania (w tym plamienia postmenopauzalne, miesiączki acykliczne z przedłużonym krwawieniem, obfite miesiączki krwotoczne, zbyt rzadkie lub brak miesiączki, nieregularne miesiączki, bolesne miesiączkowanie), bóle w obrębie miednicy, upławy; (niezbyt często) powiększenie piersi, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) stany zmęczenia (osłabienie, zmęczenie, ogólne złe samopoczucie), obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc. Ryzyko wystąpienia raka piersi: odnotowano do 2-krotny wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat. Jakikolwiek wzrost ryzyka u kobiet stosujących terapię samymi estrogenami jest znacznie mniejszy niż ten obserwowany u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową. Poziom ryzyka jest uzależniony od czasu trwania leczenia. Wyniki dużego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Heath Initiative (WHI) i największego badania epidemiologicznego Milion Women Study (MWS) są następujące. Badanie MWS - szacunkowe dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia - szczegóły patrz ChPL. Badanie WHI (USA) dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia raka endometrium. Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą: ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie jest zalecane stosowanie HTZ samymi estrogenami ponieważ powoduje to wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium. W zależności od czasu trwania leczenia samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka raka endometrium różni się w badaniach epidemiologicznych od 5 do 55 dodatkowych przypadków zdiagnozowanych na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia samym estrogenem przez przynajmniej 12 dni w cyklu może zapobiec temu zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka endometrium. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat leczenia skojarzonego HTZ (metodą sekwencyjną lub ciągłą) nie zwiększyło ryzyka wystąpienia raka endometrium - RR 1,0 (0,8-1,2). Długoterminowe stosowanie HTZ samymi estrogenami lub jako terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej było związane z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu MWS podczas stosowania HTZ przez 5 lat wystąpił 1 dodatkowy przypadek na 2500 leczonych kobiet. HTZ jest związana z 1,3-3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Stany te występują znacznie częściej w pierwszych latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej wyniki badania WHI: Badanie WHI - Dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach leczenia - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u pacjentek stosujących HTZ w postaci skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej w wieku powyżej 60 lat. Stosowanie terapii HTZ z samymi estrogenami lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest związane z do 1,5 krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone w czasie stosowania HTZ. Ryzyko względne nie zależy od wieku i czasu trwania leczenia. Ryzyko bazowe jest silnie uzależnione od wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększy się wraz z wiekiem. WHI - badania połączone - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgud po 5 latach stosowania - szczegóły patrz ChPL. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem estrogenów/progestagenów (włączając stosowanie estradiolu/dydrogesteronu). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium, rak jajnika. Zwiększenie rozmiaru nowotworów zależnych od progestagenów np. oponiak. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: możliwa demencja, pląsawica, nasilenie epilepsji. Zaburzenia oka: maceracja rogówki, nietolerancja soczewek kontaktowych. Zaburzenia naczyniowe: zmiana MAH, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych. Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki (u kobiet z wcześniej występującą hipertriglicerydemią). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, ostuda lub przebarwienia skórne, które mogą się utrzymywać po zaprzestaniu stosowania leku. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: kurcze kończyn dolnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zmiany włóknisto-torbielowate w piersiach, nadżerki szyjki macicy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: nasilenie porfirii. Badania diagnostyczne: zwiększenie całkowitego stężenia hormonów tarczycy.
Przedawkowanie
Zarówno estrogeny, jak i dydrogesteron są substancjami o niskiej toksyczności. W przypadkach przedawkowania mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, tkliwość uciskowa piersi, zawroty głowy, bóle brzucha, senność/zmęczenie, krwawienia po odstawieniu produktu. Zwykle nie wymagają one leczenia objawowego. Wyżej wspomniana informacja dotyczy również przypadków przedawkowania u dzieci.
Działanie
Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia niedobory produkcji estradiolu u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy wypadowe. Zmiana MAH. Estrogeny zapobiegają utracie masy kości po menopauzie lub usunięciu jajników. Dydrogesteron: jest progestagenem aktywnym po zastosowaniu doustnym, mającym działanie porównywalne z progesteronem podawanym parenteralnie. Z uwagi na to, że estrogeny powodują rozrost endometrium - niezrównoważona terapia samymi estrogenami powoduje wzrost ryzyka rozrostu endometrium i raka endometrium. U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu znacznie redukuje ryzyko zależnego od estrogenów rozrostu i raka endometrium.
Skład
1 tabl. ceglastoczerwona zawiera 2 mg 17β-estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 1 tabl. żółta zawiera 2 mg 17β-estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 10 mg dydrogesteronu. 1 tabl. biała zawiera 1 mg 17β-estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 1 tabl. szara zawiera 1 mg 17β-estradiolu (w postaci estradiolu półwodnego) i 10 mg dydrogesteronu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Dziurawiec
D
