Wskazania
Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych, wywołane niedoborem estrogenów. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.
Dawkowanie
Zazwyczaj stosuje się 1 globulkę w ciągu doby. Dawki tej nie powinno się przekraczać. W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych: 1 globulkę produktu stosuje się raz/dobę przez okres około 3 tyg. Po tym czasie skuteczna jest zwykle dawka podtrzymująca 1-2 globulki/tydz. Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka/dobę przez 2 tyg. przed zabiegiem; 1 globulka 2x w tyg. przez 2 tyg. po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co 2-gi dzień w tyg. poprzedzającym pobranie następnego wymam. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nic należy stosować 2 dawek w ciągu jednej doby.
Uwagi
Produkt leczniczy należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu. U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego tydz. po zakończeniu cyklu. W celu wyjęcia globulki z opakowania należy rozerwać folię aluminiową od czubka wzdłuż globulki, zgodnie ze strzałką, aż do momentu, gdy globulkę będzie można łatwo wyjąć.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na estriol lub którąkolwiek substancję pomocniczą; występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie; występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium); krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu; nieleczona hiperplazja endometrium; wcześniejsza, bądź obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C. niedobór białka S lub antytrombiny); występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy; porfiria.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i/lub nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozalcżnych np. rak piersi u krewnych 1-go stopnia; nadciśnienie; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby; znaczącego wzrostu ciśnienia krwi; wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; ciąży. Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również 11TZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa: randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu. Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maks. 5) lat od zakończenia terapii. IITZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mam litograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego niesie takie samo ryzyko. W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym. Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. powyżej 30 kg/m2 ), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ 4-6 tyg. przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego jest „terapia przed- i pooperacyjna..", należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badań przesiewowych wykrywa się tylko część przypadków trombofili i). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepica u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne" (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby za krzepowo-zatorowej (np, bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca: nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Złożona HTZ estrogenowo-progestagenową oraz HTZ estrogenową zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet pórtorakrotnie. Ryzyko względne nic ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 rż. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Lek zawiera butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych. Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn: nie dotyczy.
Interakcje
W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.
Ciąża i laktacja
Produkt leczniczy jest przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Produkt leczniczy jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.
Działania niepożądane
Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów w organizmie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: dyskomfort oraz ból piersi, pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, wydzielina z szyjki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, objawy grypopodobne. Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-progestagenowej: estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium; zawał serca i udar mózgu; zapalenie pęcherzyka żółciowego; podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica
naczyniowa; prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat. Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej ni 5 lat jest podwyższone nawet dwukrotnie; podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od
obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową; poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii; przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS).
Przedawkowanie
Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum, W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.
Działanie
Estriol jest głównym metabolitem estradiolu i estronu i jest produkowany głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do innych estrogenów, estriol wiąże się słabo ze specyficznymi receptorami wrażliwych na estrogen organów docelowych. Po przedostaniu się do jądra komórkowego, wywołuje on syntezę określonych białek.Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy, jak również proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki, cewki moczowej i pęcherza poprzez zwiększenie waskularyzacji i przepływu krwi. Atrofia i zaburzenia czynnościowe tych narządów (np. po usunięciu jajników lub podczas okresu pomenopauzalncgo) spowodowane niedoborami estrogenu, są w większości odwracane poprzez doustne lub dopochwowe podawanie estriolu. Wpływ na błonę śluzową pochwy powoduje wtórne zwiększenie magazynowania glikogenu i kolonizację bakterii Dóderleina, jak również normalizację wartości pH. Zwiększa się wydzielanie śluzu.Z drugiej strony, estriol podawany dopochwowo w dawkacli terapeutycznych, nie wykazuje żadnego znaczącego wpływu na endometnum. Nawet w wyższych dawkach nic powoduje on, lub powoduje jedynie słabe działanie proliferacyjne, czego konsekwencją jest bardzo małe prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego w postaci krwawienia. Estriol nie wywiera wpływu na inne hormony lub metabolizm wątrobowy. Tak więc normalna dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów czy krzepnięcia krwi. Estriol nie jest odpowiedni do leczenia osteoporozy czy arteriosklerozy.
Skład
1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Lukrecja
Dziurawiec
