Wskazania
Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem leczniczym z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Produkt leczniczy w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 m-cy nie powinni być leczeni produktem leczniczym w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2. Ponadto w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny produkt leczniczyI jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Produkt leczniczy w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Produkt leczniczy w skojarzeniu z interferonem α-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i/lub rozsianym rakiem nerki. Produkt leczniczy w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO - Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej. Produkt leczniczy w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor) lub leków działających na receptor dla VEGF. Produkt leczniczy w skojarzeniu z topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Produkt leczniczy w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy.
Dawkowanie
Podawanie produktu musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC). Zalecana dawka produktu podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tyg., jak i 7,5 mg/kg mc lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tyg. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC). Zalecane dawkowanie produktu: 10 mg/kg mc. raz/2 tyg. lub 15 mg/kg mc. raz/3 tyg. w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC). Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Produkt jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maks. 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz/3 tyg. w infuzji dożylnej. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc., jak i 15 mg/kg mc. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem. Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu w skojarzeniu z erlotynibem. Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania, aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz/3 tyg. we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z ChPL erlotynibu. Zaawansowany i/lub rozsiany rak nerki (mRCC). Zalecane dawkowanie produktu to 10 mg/kg mc. raz/2 tyg. w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej. Leczenie pierwszego rzutu: produkt jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maks. 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maks. 15 m-cy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawką produktu wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz/3 tyg. w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: produkt jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6-10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6-8 cykli, a następnie w monoterapii, aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu to 15 mg/kg mc. raz/3 tyg. w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: produkt jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków - topotekanem (podawany w odstępach tyg.) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu wynosi 10 mg/kg mc. co 2 tyg. w postaci infuzji dożylnej. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tyg.), zalecana dawka produktu wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tyg. w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (szczegóły, patrz ChPL, badanie MO22224). Rak szyjki macicy. Produkt jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tyg. w infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów w wieku podeszłym. Osoby z zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności nerek. Osoby z zaburzeniem czynności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci <18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w ChPL ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
Uwagi
Produkt jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-min. infuzji dożylnej. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-min. infuzji. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne infuzje mogą być podawane w ciągu 30 min. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, szczegóły patrz ChPL. Produktu nie należy podawać ani mieszać z roztworami glukozy. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w ChPL.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. Ciąża.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych produktem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowojelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240. Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok. Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) v. 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy odpowiednio kontrolować istniejące uprzednio nadciśnienie tętnicze. Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów, otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę nie zaleca się stosowania leków moczopędnych do leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu. Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych, odpowiadających zespołowi tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produkt.. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity [NCI-CTCAE v.3]) może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu z użyciem testów paskowych przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) stwierdzono u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, w tym incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents - CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks - TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie, lub wiek >65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem leczniczym. Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył. U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4.) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu MVASI. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCICTCAE v.3). U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. Produkt należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych. Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi) nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały przypadki od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowonaczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCICTCAE v.3). U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany, stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan, stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji. Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas infuzji. Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy. Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaków i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Produkt nie jest dostosowany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należały: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. Terapia anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety . Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Produkt leczniczy 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (4 ml) zawiera 4,7 mg sodu w 4 ml fiolce, co odpowiada 0,2% zalecanej przez WHO maks., dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. Produkt leczniczy 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (16 ml) zawiera 18,8 mg sodu w 16 ml fiolce, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maks., dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych. Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia. Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
Interakcje
Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu. Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała. monoterapii w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem α-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu α-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny. Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu. W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co 2 tyg.) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg/dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES). Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany. U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i OS oraz ze wzrostem toksyczności
w porównaniu z bewacyzumabem z chemioterapią.
Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 m-cy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym zniekształcenia. Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane w ciąży. Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka. Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej 6 m-cy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet. W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
Działania niepożądane
Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: perforacje żołądkowo-jelitowe, krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, tętnicza zakrzepica zatorowa. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku. Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Działania niepożądane według częstości występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) posocznica, ropień, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie, zakażenie dróg moczowych; (rzadko) martwicze zapalenie powięzia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (często) niedokrwistość, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja, hipomagnezemia, hiponatremia; (często odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa neuropatia czuciowa, dyzartria, ból głowy, zaburzenie smaku; (często) udar mózgu, omdlenie, senność; (rzadko) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; (bardzo rzadko) encefalopatia nadciśnieniowa. Zaburzenie oka: (bardzo często) zwiększone łzawienie. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie, zakrzepica zatorowa (żylna); (często) zakrzepica zatorowa (tętnicza), krwotok, zakrzepica żył głębokich; (nieznana) mikroangiopatia zakrzepowa nerek, tętniaki i rozwarstwienia tętnic. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, nieżyt nosa, krwawienie z nosa, kaszel; (często) krwotok płucny/krwioplucie, zatorowość płucna, niedotlenienie, dysfonia; (nieznana) nadciśnienie płucne, perforacja przegrody nosowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często)
krwotok z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; (często) perforacje żołądkowo-jelitowe, perforacja jelita, niedrożność jelita, niedrożność jelit, przetokii odbytniczo-pochwowe, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból odbytu, owrzodzenie żołądka i jelita. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) perforacja pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) komplikacje w gojeniu ran, zapalenie skóry złuszczające, sucha skóra, przebarwienie skóry; (często) zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów, ból mięśni; (często) przetoka, osłabienie mięśni, ból pleców; (nieznana) martwica kości szczęki, martwica kości innych niż szczęki lub żuchwy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) niewydolność jajników; (często) ból miednicy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (nieznana) wady rozwojowe płodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, zmęczenie, gorączka, ból. Zapalenie błon śluzowych; (często) ospałość. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień, zakażenie, zakażenie dróg moczowych; (nieznana) martwicze zapalenie powięzi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; (często) niedokrwistość, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, hiponatremia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa neuropatia czuciowa; (bardzo często) udar mózgu, omdlenie, senność, ból głowy; (nieznana) zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, encefalopatia nadciśnieniowa. Zaburzenia serca: (często) zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie; (często) zakrzepica zatorowa (tętnicza), krwotok, zakrzepica zatorowa (żylna), zakrzepica żył głębokich; (nieznana) mikroangiopatia zakrzepowa nerek, tętniaki i rozwarstwienia tętnic. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwotok płucny/krwioplucie, zatorowość płucna, krwawienie z nosa, duszność, niedotlenienie; (nieznana) nadciśnienie płucne, perforacja przegrody nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; (często) perforacja jelita, niedrożność jelita, niedrożność jelit, przetoki odbytniczo-pochwowe, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból odbytu; (nieznane) perforacje żołądkowo-jelitowe, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, krwotok z odbytnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) perforacja pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) komplikacje w gojeniu ran, zespół erytrodysestezji dłoniowopodeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) przetoka, bóle mięśniowe, bóle stawów, osłabienie mięśni, ból pleców; (nieznana) martwica kości szczęki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) ból miednicy; (nieznana) niewydolność jajników. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (nieznana) wady rozwojowe płodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, zmęczenie; (często) ból, ospałość, zapalenie błon śluzowych. Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obszarze poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%. Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym - pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często obserwowano przetoki poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tyg. do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 m-cy terapii. Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie 28-60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu. W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5. u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5. u maks. 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. i 4. wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła 0,4-17,9%. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię w porównaniu z 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu z 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśnienie stopnia 3. obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4. lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory ACE, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą rezonansu magnetycznego. W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie 0,7-54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) był obserwowany u maks. 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się wykonanie badania dotyczącego białkomoczu. W większości badań klinicznych, jeśli białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g/dobę, przerywano stosowanie bewacyzumabu do momentu ponownego osiągnięcia stężenia mniejszego niż 2 g/dobę. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5. wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła 0,4-6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z maks. 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) krwawienia stopnia 3-5. były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i/lub krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i/lub przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i/lub krwioplucie stopnia 3-5. obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z <1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i/lub krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, w tym
przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN. Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4. stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5.) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach krwawienia z błon śluzowych były obserwowane do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wynosiła do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu [TIA]) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-FU/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu działania niepożądane o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z częstością występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5. (NCI-CTCAE v.3) obserwowano maks. u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem w porównaniu z 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5. były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cis-platyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko chemioterapię. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maks. 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo. Dodatkowo w badaniu AVF3694 g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i/lub funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych z bewacyzumabem, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i/lub napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. W badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m2. W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m2 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas inf. W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) zgłaszano infekcje stopnia 3-5. u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą. Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR). Badania kliniczne wykazały, że przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (zwiększenie w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie początkowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. W randomizowanych badaniach klinicznych wiek >65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (CVA), przemijających napadów niedokrwiennych mózgu (TIA), zawałów mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4. i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu z pacjentami ≤65 lat. W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3. była 2-krotnie większa w grupie pacjentów >65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT + BV w przypadku pacjentek w wieku ≥65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu z pacjentkami w wieku <65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (>65 lat) w porównaniu z chorymi w wieku ≤65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Lek nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko). Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas inf. (nieznana); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętnicze tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty. Zaburzenia układu nerwowego: encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko). Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. PRES) (rzadko). Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: perforacja przegrody nosa (nieznana), nadciśnienie płucne (nieznana), dysfonia (często). Zaburzenia żołądka i jelit: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i/lub chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej. Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne. Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu.
Przedawkowanie
Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tyg.) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
Działanie
Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia.
Skład
1 ml koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu. 1 fiol. o objętości 4 ml koncentratu zawiera 100 mg bewacyzumabu a 1 fiol. o objętości 16 ml koncentratu zawiera 400 mg bewacyzumabu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
