Produkt jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych.

Terapia produktem powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Zalecana dawka produktu to 1 tabl. przyjmowana doustnie raz/dobę z pożywieniem. Zalecane czasy trwania leczenia produktem dla wszystkich genotypów HCV. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby: czas trwania leczenia 8 tyg. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby: czas trwania leczenia 12 tyg.; 8 tyg. można rozważyć u pacjentów zakażonych genotypem 3. Pacjenci uprzednio leczeni DAA bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby: czas trwania leczenia 12 tyg. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tyg.). Pominięta dawka. Jeśli pominięto dawkę produktu i nie minęło jeszcze 18 h od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 h, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 h od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabl. produktu. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 h od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu nie jest konieczne. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD) wymagających hemodializy. Nie badano stosowania produktu u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C wg klasyfikacji CPT). Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabl. w całości z pożywieniem. Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabl. powl.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i/lub cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne.

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godz. do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez 1-sze 48 h od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej 1-sze 2 tyg. leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku m-cy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT). Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem zgodnie z zalecanym dawkowaniem należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i/lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i/lub woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem. Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np. cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem. Wykazano, że produkt zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu z tabl. złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z ChPL fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia WZW typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez 1-sze 3 m-ce, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Produkt zawiera laktozę. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ponieważ produkt zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu. Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami. Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP). Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i/lub CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i/lub woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem jest przeciwwskazane. Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i/lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i/lub woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności AlAT i jest przeciwwskazane. Interakcje między produktem leczniczym i innymi produktami leczniczymi - patrz ChPL.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir: badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej. Welpataswir: w badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie z toksycznym wpływem na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu leczniczego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.

W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tyg. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tyg. nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Ocena działań niepożądanych produktu leczniczego jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) ból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy (działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni; (niezbyt często) skurcze mięśni. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Arytmie serca: przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i/lub z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca. Zaburzenia skóry: (nieznana) zespół Stevens-Johnsona. Bilirubina całkowita: w badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD.

Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu leczniczego polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.

Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV. Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A.

1 tabl. powl. zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C B18.2

J05AP56 - Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.