Wskazania
Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Klarytromycyna jest wskazana, gdy konieczne jest podanie pozajelitowe w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe w następujących przypadkach: ostre nasilenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalne zapalenie płuc, ostre bakteryjne zapalenie zatok (prawidłowo rozpoznane), paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków, zakażenia skóry i tkanek miękkich. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Leczenie dożylne może być stosowane przez 2-5 dni u pacjenta w ciężkim stanie i tak szybko jak to możliwe należy rozpocząć doustną terapię klarytromycyną, zgodnie z zaleceniami lekarza. Całkowity czas leczenia klarytromycyną nie powinien przekraczać 14 dni. Dorośli. Zalecana dawka dobowa Clarithromycin hameln wynosi 1 g, w 2 dawkach podzielonych po 500 mg, odpowiednio rozcieńczony, jak opisano poniżej. Dzieci i młodzież. Młodzież w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Dzieci <12 lat: Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci <12 lat. Przeprowadzono badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w zawiesinie dla dzieci u dzieci w wieku 6 m-cy do 12 lat. Dlatego dzieci <12 lat powinny stosować klarytromycynę w postaci zaw. stosowanej u dzieci (granulat do sporz. zaw. doustnej). Brak wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania klarytromycyny w postaci do podawania dożylnego u pacjentów <18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkowanie jak u dorosłych. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek z ClCr <30 ml/min, zwykle zalecaną dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę.
Uwagi
Wyłącznie do podania w inf. dożylnej.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Prdukt jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy makrolidów. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i stosowanych doustnie postaci midazolamu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących produktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, domperidon, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Nie wolno podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną. Nie wolno podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane. Klarytomycyny nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę. Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokalemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT). Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z zaburzeniem czynności nerek.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Kobietom w ciąży, zwłaszcza w I i II trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka. Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność podając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek. Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i/lub cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby lub stosowanymi równocześnie innymi lekami hepatotoksycznymi. Należy poinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub tkliwość brzucha. Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (ang. CDAD) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie - od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po zastosowaniu antybiotyku. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną niezależnie od wskazania. Należy przeprowadzić testy mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać leków hamujących perystaltykę jelit. Po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano toksyczne działanie kolchicyny, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z kolchicyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, , niektóre z tych przypadków wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaobserwowano zgony u takich pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnego i na błonę śluzową jamy ustnej. Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes. W związku ze wzrostem ryzyka wydłużenia odstępu QT i arytmii komorowej (w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes), zastosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane: u pacjentów przyjmujących astemizol, cyzapryd, pimozyd czy terfenadynę; u pacjentów z hipokalemią; u pacjentów z wydłużonym odstępu QT lub z arytmią komorową w wywiadzie. Ponadto klarytromycynę należy stosować ostrożnie u następujących pacjentów: pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią; pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, inne niż te które są przeciwwskazane. Wyniki badań epidemiologicznych oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków β-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną. Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak wstrząs anafilaktyczy, ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR, severe cutaneous adverse reactions) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevens-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i leków przeciwcukrzycowych podawanych doustnie (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i/lub insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy. Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR i wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban i apiksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarytromycyną a innymi lekami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/500 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzenia obwodowego i przedsionkowego, stany splątania i dezorientację.
Interakcje
U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężenia cyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd. Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny, gdzie stwierdzono zwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także OUN. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Midazolam podawany doustnie Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg 2x/dobę) podawano równocześnie z midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną, ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4, jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Leki, które indukują izoenzym CYP3A [np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum L.) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz informacje o podawanym leku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka. Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia. Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukujących enzymy. Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie leku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku. Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg 2x/dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 h powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru, Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu - 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od ClCr. Jeśli ClCr wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 g/dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem. Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru. Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jest metabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego leku w surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących substraty CYP3A takich jak astemizol, cyzapryd, domperidon, pimozyd i terfenadynę ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego, migotania komór i i zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Stosowanie klarytromycyny jest również przeciwwskazane z alkaloidami sporyszu, doustnymi midazolamami, inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (np. lowastatyną i symwastatyną), kolchicyną, tikagrelorem i ranolazyną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A (choć nie jest to pełna lista): alprazolam, karbamazepina, cylostazol, cyklosporyna, dyzopiramid, ibrutynib, metyloprednizolon, midazolam (dożylnie), omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna. Podobny rodzaj interakcji na podstawie podobnych mechanizmów poprzez inne izoenzymy w układzie cytochromu P450 obejmują fenytoinę, teofilinę i walproinian. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade de pointes stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężenia w surowicy. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC) Dabigatran, lek z grupy DOAC, jest substratem białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy. Klarytromycynę (500 mg co 8 h) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg/dobę) zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i T0,5 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną. Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo z udziałem izoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnie klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną. W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p ≤0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6 stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6. Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam) Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg 2x/dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jest dokładna obserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków i działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN. Inne interakcje leków. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie P-gp i/lub CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę. Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp), która bierze udział w transporcie na zewnątrz komórki. Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na P-gp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie P-gp przez klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę. Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć poprzez rozłożenie dawek klarytromycyny i zydowudyny na 4-godz. przerwę między kolejnymi lekami. Interakcja ta nie występuje u dzieci i młodzieży zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w inf. dożylnej. Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymi inhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawania z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększone ich stężenia w surowicy. Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i leków dwukierunkowych. Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) i atazanawiru (400 mg raz/dobę) spowodowało 2-krotny wzrost narażenia na klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanie nasilonymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z ClCr <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg/dobę. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego może się zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi do wzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego. Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg 3x/dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Pacjentki stosujące doustną antykoncepcje należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia biegunki, wymiotów lub krwawienia śródcyklicznego istnieje możliwość, że metoda antykoncepcji jest niewystarczająca.
Ciąża i laktacja
Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby ok. 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej do masy ciała matki.W związku z tym u niemowlęcia karmionego piersią może wystąpić biegunka i zakażenie grzybicze błon śluzowych, co może spowodować konieczność przerwania karmienia piersią. Należy wziąć pod uwagę mozliwość wystapienia rekacji nadwrażliwości. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia matki i potencjalnego ryzyka dla dziecka. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu klarytromycyny na płodność ludzi. Dostępne ograniczone dane odnośnie szczurów nie wskazują żadnego wpływu na płodność.
Działania niepożądane
Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dzieci są bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie tkanki łącznej, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie, zakażenie pochwy; (nieznana) rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, róża. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia, neutropenia, trombocytoza, eozynofilia; (nieznana) agranulocytoza, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) niepokój, nerwowość; (nieznana) zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenie smaku, ból głowy; (niezbyt często) utrata świadomości, dyskineza, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, senność, drżenia; (nieznana) drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego, niedosłuch, szumy uszne; (nieznana) głuchota. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zatrzymanie akcji serca, migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG7, skurcze dodatkowe, kołatanie serca; (nieznana) zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór. Zaburzenia naczyniowe: (często) rozszerzenie naczyń; (nieznana) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) astma, krwawienie z nosa, zator płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha; (niezbyt często) zapalenie przełyku, choroba refluksowa przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból odbytu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów; (nieznana) ostre zapalenie trzustki, przebarwienie języka, przebarwienie zębów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby; (niezbyt często) cholestaza, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy; (nieznana) niewydolność wątroby, żółtaczka miąższowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, nadmierna potliwość; (niezbyt często) pęcherzowe zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, wysypka plamkowo-grudkowa; (nieznana) ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR), np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), pęcherzykowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevens-Johnsona), toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), trądzik. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból mięśni; (nieznana) rabdomioliza, miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi; (nieznana) niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia; (często) ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia; (niezbyt często) uczucie rozbicia, gorączka, astenia, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin (współczynnik albuminowo-globulinowy), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (nieznana) zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu; szczegóły, patrz ChPL. Zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia są specyficzne dla postaci dożylnej klarytromycyny. W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano interakcje lekowe i wpływ na OUN (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem nasilonego działania farmakologicznego na OUN. Odnotowano rzadkie przypadki pojawienia się tabletek klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu w kale, z których wiele występowało u pacjentów z anatomicznymi (w tym ileostomią lub kolostomią) lub czynnościowymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi ze skróconym czasem przejścia przez przewód pokarmowy. W kilku zgłoszeniach pozostałości tabl. występowały w kontekście biegunki. Zaleca się, aby u pacjentów, u których w stolcu pozostały pozostałości tabletek i nie nastąpiła poprawa stanu klinicznego, zastosowano inny preparat klarytromycyny (np. zaw.) lub inny antybiotyk. Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w zaw. u dzieci w wieku od 6 m-cy do 12 lat. Dlatego dzieci w wieku do 12 lat powinny stosować klarytromycynę w zaw. Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jak u pacjentów dorosłych. U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami obniżenia odporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane spowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia. U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg i 2000 mg, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniu smaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności (AspAT/AlAT. Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takie działania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych 1000 mg i 2000 mg, ale generalnie była ok. 3-4 razy częstsza u tych pacjentów, którzy otrzymywali całkowitą dawkę dobową klarytromycyny wynoszącą 4000 mg. U pacjentów z obniżoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lub skrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria u ok. 2-3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mg i 2000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlAT w surowicy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Nieco większą częstość występowania nieprawidłowości odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali 4000 m/dobę dla wszystkich parametrów z wyjątkiem krwinek białych.
Przedawkowanie
Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U 1 pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 g klarytromycyny wystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia. Działania niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez szybką usunięcie niewchłoniętego leku i zastosowanie środków wspomagających. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie ma wpływu na stężenia klarytromycyny w surowicy. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i wdrożyć wszelkie inne odpowiednie środki wspomagające.
Działanie
Klarytromycyna jest antybiotykiem należącym do grupy antybiotyków makrolidowych. Wywiera działanie przeciwbakteryjne poprzez selektywne wiązanie się z podjednostką rybosomalną 50S wrażliwej bakterii, zapobiegając translokacji aktywowanych aminokwasów. Hamuje wewnątrzkomórkową syntezę białek wrażliwych bakterii. 14-hydroksy metabolit klarytromycyny, produkt metabolizmu substancji macierzystej, również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Metabolit jest mniej aktywny niż macierzysty związek chemiczny dla większości organizmów, w tym Mycobacterium spp. Wyjątkiem jest Haemophilus influenzae, gdzie 14-hydroksymetabolit jest dwukrotnie bardziej aktywny niż macierzysty związek chemiczny.
Skład
1 fiol. zawiera 500 mg klarytromycyny w postaci klarytromycyny laktobionianu.
Antykoncepcja
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Dziurawiec
