Wskazania
Produkt jest wskazany do stosowania przewlekłego jako terapia wspomagająca u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, w tym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej I (ang. CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (ang. OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ang. ASS), liazy argininobursztynianowej (ang. ASL), arginazy I (ARG) i translokazy ornitynowej (tzw. zespół hiperamonemia-hiperornitynemia-homocytrulinemia [HHH]), których nie można skutecznie leczyć tylko poprzez ograniczenie spożycia białka lub suplementację aminokwasów. Produkt należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją (np. niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny, suplementów kalorycznych niezawierających białka).
Dawkowanie
Leczenie produktem powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Produkt stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementami diety (np. niezbędnymi aminokwasami, argininą, cytruliną, suplementami kalorycznymi niezawierającymi białka), zależnie od dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie w zależności od stopnia, w jakim pacjent toleruje białko oraz od wymaganego dobowego spożycia białka w diecie. Pacjenci mogą wymagać leczenia produktem przez całe życie, chyba że zostanie podjęta decyzja o przeprowadzeniu ortotopowego przeszczepu wątroby. Dorośli i dzieci. Zalecana dawka u pacjentów, u których nie stosowano kwasu fenylomasłowego i pacjentów przestawianych z sodu fenylomaślanu lub iniekcji sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu na produkt jest inna. Zalecana całkowita dawka dobowa produktu obliczana jest na podstawie pc. i znajduje się w zakresie od 4,5 ml/m2/dobę do 11,2 ml/m2/dobę (5,3-12,4 g/m2/dobę), z uwzględnieniem tego, co następuje: całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 3-6x/dobę). Każdą dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższego 0,1 ml w przypadku pacjentów <2 lat oraz 0,5 ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej fenylomaślanu: 8,5 ml/m2/dobę (9,4 g/m2/dobę) u pacjentów o pc. <1,3 m2; 7 ml/m2/dobę (8 g/m2/dobę) u pacjentów o pc. większej lub równej 1,3 m2. Początkowa dawka produktu u pacjentów, u których stosowano wcześniej sodu fenylomaślan. Pacjenci, którzy stosowali wcześniej sodu fenylomaślan powinni otrzymywać dawkę leku, która zawiera taką samą ilość kwasu fenylomasłowego. Sposób przeliczania: całkowita dawka dobowa leku (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabl. (g) x 0,86; całkowita dawka dobowa leku (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w prosz. (g) x 0,81. Początkowa dawka produktu u pacjentów, u których stosowano wcześniej iniekcje sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu. Po osiągnięciu stabilności, wraz z doprowadzeniem do normy stężenia amoniaku pacjenci, u których stosowano wcześniej sodu fenylooctan/sodu benzoesan, powinni otrzymywać dawkę produktu z górnego zakresu dawek leczniczych (11,2 ml/m2/dobę), przy czym należy wykonywać oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu w celu ustalania dalszego dawkowania. Zalecany schemat dobowy 8,5 ml/m2/dobę - 11,2 ml/m2/dobę przez okres do 24 h dla pacjentów ustabilizowanych, bez dalszego występowania hiperamonemii wygląda następująco: krok 1: 100% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 50% dawki produktu przez 4-8 h; krok 2: 50% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 100% dawki produktu przez 4-8 h; krok 3: odstawienie sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz kontynuowanie stosowania pełnej dawki produktu zgodnie ze schematem karmienia przez 4-8 h. Dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej, szczegóły patrz ChPL. Dostosowanie dawki i monitorowanie leczenia u dorosłych i dzieci. Dawkę dobowa należy dostosować indywidualnie, zgodnie z szacowaną zdolnością pacjenta do syntezy mocznika, jeżeli pacjent w ogóle jest do niej zdolny oraz z uwzględnieniem tolerancji białka i dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Około 16% masy białka spożywanego w diecie stanowi azot. Uwzględniając, że ok. 47% azotu zawartego w diecie jest usuwane z organizmu w postaci produktów odpadowych, a ok. 70% podawanego kwasu 4-fenylomasłowego zostaje przekształcone do fenyloacetyloglutaminy i jest usuwane wraz z moczem, wyjściowa szacowana dawka glicerolu fenylomaślanu na dobę to 0,6 ml glicerolu fenylomaślanu na każdy gram białka spożytego w diecie w ciągu 24 h, przy założeniu, że cały usuwany azot zostanie związany przez glicerolu fenylomaślan i wydzielony jako fenyloacetyloglutamina (phenylacetylglutamine, PAGN). Dostosowanie dawki w oparciu o stężenie amoniaku w osoczu. Dawkę glicerolu fenylomaślanu należy dostosować w taki sposób, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa GGN u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. U niemowląt i małych dzieci (na ogół <6 lat), gdzie zmierzenie stężenia amoniaku na czczo jest niepewne ze względu na częste karmienia, wynik pierwszego pomiaru stężenia amoniaku przeprowadzanego rano powinien być poniżej GGN. Dostosowywanie dawki w oparciu o stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu. Przy dostosowywaniu dawki glicerolu fenylomaślanu i ocenie przestrzegania zaleceń przez pacjenta można wykorzystać pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu. Każdy gram fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem w ciągu 24 h odpowiada ilości usuwanego azotu pochodzącego z 1,4 grama białka zawartego w diecie. Jeśli ilość wydalanej z moczem fenyloacetyloglutaminy jest niewystarczająca do pokrycia dziennej dawki białka przyjmowanego w diecie i stężenie amoniaku na czczo jest wyższe niż połowa zalecanej GGN, dawkę glicerolu fenylomaślanu należy zwiększyć. Czynnikiem warunkującym zakres zwiększenia dawki powinna być ilość białka przyjmowanego w diecie, która nie została pokryta, oszacowana według oznaczonego stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu w ciągu 24 h i szacunkowej dawki glicerolu fenylomaślanu potrzebnej na gram białka zawartego w diecie. Spadek stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu poniżej następujących wartości może wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie produktu leczniczego lub brak stosowania się do zaleceń: 9000 µg/ml w przypadku pacjentów <2 lat; 7000 µg/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o pc. mniejszej lub równej 1,3; 5000 µg/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o pc. większej niż 1,3. Jeśli stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu spadnie poniżej tych wartości, należy dokonać oceny stosowania się pacjenta do zaleceń i/lub skuteczności wybranej drogi podawania produktu (np. poprzez sondę) i rozważyć zwiększenie dawki glicerolu fenylomaślanu u pacjentów stosujących się do zaleceń, w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia amoniaku (w granicach normy u pacjentów <2 lat i mniej niż połowa GGN na czczo u pacjentów starszych). Dostosowanie dawki w zależności od stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu. Objawami toksyczności kwasu fenylooctowego mogą być nudności, ból głowy, ospałość, splątanie lub senność przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub współistniejącej choroby. W związku z tym pomiar stężenia kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy ustalaniu dawki. Obserwowano, że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (oba mierzone w mikrogramach/ml) jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów, u których nie dochodzi do kumulacji kwasu fenylooctowego. U pacjentów, u których stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy jest większy niż 2,5, dalsze zwiększanie dawki glicerolu fenylomaślanu może nie powodować zwiększenia wytwarzania fenyloacetyloglutaminy, nawet jeśli stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu wzrasta, ze względu na wysycenie reakcji sprzęgania. W takich przypadkach zwiększenie częstości dawkowania może prowadzić do niższego stężenia kwasu fenylooctowego w osoczu i zmniejszenia stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować przy zmianie dawki glicerolu fenylomaślanu. Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (N-acetylglutamate synthase, NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu w leczeniu pacjentów z niedoborem syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2). Dzieci i młodzież. Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę należy przyjąć zaraz po zauważeniu pominięcia. Jeśli jednak zgodnie z rozkładem przyjęcie kolejnej zaplanowanej dawki wypada w czasie następnych 2 h u pacjentów dorosłych lub w czasie 30 minut u dzieci, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować zwykły rozkład dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze). Badania kliniczne produktu nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy odpowiadają oni na leczenie w inny sposób niż młodsi uczestnicy. Ogólnie rzecz biorąc, przy określeniu dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia się czynności wątroby, nerek lub czynności serca, oraz choroby współistniejące lub leczenie innym produktem leczniczym. Zaburzenia czynności wątroby. Ponieważ reakcja przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy zachodzi w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować mniejsza zdolność przemiany i wyższe stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz zwiększony stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. W związku z tym dawkę u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpocząć od najniższego zalecanego zakresu dawkowania (4,5 ml /m2/dobę) i utrzymać najniższą dawkę niezbędną do zachowania kontroli stężenia amoniaku u pacjenta. Stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie wydajności reakcji przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania kolejnych dawek. Stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy monitorowaniu dawki. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz z zaburzeniami czynności nerek; bezpieczeństwo stosowania glicerolu fenylomaślanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie u takich pacjentów najlepiej rozpoczynać i prowadzić, stosując najniższą dawkę niezbędną do kontrolowania stężenia amoniaku we krwi.
Uwagi
Podanie doustne lub do przewodu pokarmowego. Produkt powinien być przyjmowany wraz z posiłkami i podawany bezpośrednio do ust z użyciem strzykawki doustnej. Produkt nie powinien być dodawany ani mieszany z dużą ilością innych płynów, ponieważ glicerolu fenylomaślan jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki; szczegóły dotyczące sposobu podawania leku, patrz ChPL.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną. Leczenie ostrej hiperamonemii.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Także w czasie leczenia glicerolu fenylomaślanem, u części pacjentów może wystąpić ostra hiperamonemia, w tym encefalopatia hiperamonemiczna. Zewnątrzwydzielnicze enzymy trzustkowe powodują hydrolizę glicerolu fenylomaślanu w jelicie cienkim, oddzielając aktywny fragment cząsteczki, fenylomaślan, od glicerolu. Proces ten umożliwia wchłanianie fenylomaślanu do krwiobiegu. Mała ilość lub brak enzymów trzustkowych, albo choroba jelit skutkująca zaburzeniem wchłaniania tłuszczów może spowodować obniżenie lub brak trawienia glicerolu fenylomaślanu lub też obniżenie lub brak wchłaniania fenylomaślanu i gorszą kontrolę stężenia amoniaku w osoczu. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować u pacjentów z niewydolnością trzustki lub zaburzeniami wchłaniania jelitowego. U pacjentów z nowotworem, którzy otrzymali kwas fenylooctowy dożylnie, zgłaszano odwracalne objawy kliniczne wskazujące na neurotoksyczność (np. nudności, wymioty, senność) związaną ze stężeniem fenylooctanu w zakresie 499-1285 µg/ml. Choć podobnych obserwacji nie odnotowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, należy podejrzewać wysokie stężenie kwasu fenylooctowego u pacjentów (w szczególności u dzieci w wieku poniżej 2 m-cy) z niewyjaśnioną sennością, splątaniem, nudnościami i letargiem, u których stwierdzono prawidłowe lub niskie stężenie amoniaku. Jeśli objawy takie jak wymioty, nudności, bóle głowy, senność, splątanie lub ospałość występują przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub innych chorób współistniejących, należy zmierzyć stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu i jeżeli stężenie kwasu fenylooctowego przekracza 500 µg/l oraz stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu przekracza 2,5, należy rozważyć zmniejszenie dawki glicerolu fenylomaślanu lub zwiększenie częstości podawania dawek w ciągu doby. Dawkę dobową należy indywidualnie dostosować z uwzględnieniem ewentualnej szacunkowej zdolności do syntezy mocznika, profilu aminokwasowego, tolerancji białka i dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Podawanie preparatów uzupełniających dietę w aminokwasy może być niezbędne do utrzymania prawidłowego stężenia niezbędnych aminokwasów i aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Dalsze dostosowywanie dawki może być oparte na monitorowaniu stężenia amoniaku w osoczu, glutaminy, fenyloacetyloglutaminy w moczu i/lub kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu, oraz stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu. Stosowanie kortykosteroidów może powodować rozkład białek strukturalnych i zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania glicerolu fenylomaślanu i kortykosteroidów należy ściśle monitorować stężenie amoniaku. Podczas stosowania haloperydolu i kwasu walproinowego może dojść do hiperamonemii. Podczas stosowania haloperydolu lub kwasu walproinowego u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego należy ściśle monitorować stężenie amoniaku. Probenecyd może hamować wydalanie metabolitów glicerolu fenylomaślanu przez nerki, w tym fenyloacetyloglutaminy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Produktu nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania glicerolu fenylomaślanu. Produkt może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ terapia glicerolu fenylomaślanem może wywoływać zawroty głowy lub ból głowy. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdy występują takie działania niepożądane.
Interakcje
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność lipazy należy prowadzić ostrożnie, ponieważ lipaza trawienna hydrolizuje glicerolu fenylomaślan do kwasu fenylomasłowego i glicerolu. Może to być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia interakcji między produktem leczniczym a inhibitorami lipazy i lipazą podawaną w ramach enzymatycznej terapii zastępczej trzustki. Nie można wykluczyć potencjalnego wpływu na izoenzym CYP2D6, dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze będące substratami dla CYP2D6. W badaniach in vivo glicerolu fenylomaślan lub jego metabolity, kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy, okazały się być słabymi induktorami enzymu CYP3A4. Ekspozycja na glicerolu fenylomaślan in vivo spowodowała zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na midazolam o około 32% i zwiększenie ekspozycji na 1-hydroksy metabolit midazolamu, co wskazuje, że stabilne dawkowanie glicerolu fenylomaślanu skutkuje indukcją CYP3A4. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji glicerolu fenylomaślanu, będącego induktorem CYP3A4, z produktami metabolizowanymi przede wszystkim w szlaku CYP3A4. Dlatego efekty terapeutyczne lub stężenie metabolitów produktów leczniczych, w tym niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych, które są substratami tego enzymu, mogą być zmniejszone i nie można zagwarantować ich pełnej skuteczności po podaniu w skojarzeniu z glicerolu fenylomaślanem. Inne produkty lecznicze, takie jak kortykosteroidy, kwas walproinowy, haloperydol i probenecyd, mogą potencjalnie wpływać na stężenie amoniaku. Badano u ludzi wpływ fenylomaślanu glicerolu na izoenzym (CYP) 2C9 cytochromu P450 oraz możliwości interakcji z celekoksybem, nie obserwując żadnych dowodów interakcji. Wpływ glicerolu fenylomaślanu na inne izoenzymy CYP nie był badany u ludzi i nie można go wykluczyć. Badania zgodności wykazały chemiczną i fizyczną stabilność glicerolu fenylomaślanu przyjmowanego wraz z następującymi środkami spożywczymi i suplementami diety, spożywanymi zazwyczaj przez chorych z zaburzeniami cyklu mocznikowego: przecier jabłkowy, ketchup, puree z dynii, pięć odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline).
Ciąża i laktacja
Stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym musi towarzyszyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania glicerolu fenylomaślanu u kobiet w okresie ciąży. Glicerolu fenylomaślan nie powinien być stosowany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia fenylomaślanem glicerolu. Nie wiadomo, czy glicerolu fenylomaślan/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie glicerolu fenylomaślanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Glicerolu fenylomaślan nie miał wpływu na płodność ani funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów. Brak jest danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.
Działania niepożądane
Ocenę działań niepożądanych oparto na podstawie ekspozycji na lek u 114 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego (65 dorosłych i 49 dzieci w wieku od 2 m-cy do 17 lat) z niedoborem syntazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej, syntetazy argininobursztynianowej, liazy argininobursztynianowej, arginazy i zespołem HHH w trakcie 4 krótko- i 3 długoterminowych badań klinicznych, w których 90 pacjentów ukończyło 12 m-czny okres leczenia (mediana czasu ekspozycji na lek = 51 tyg.). Na początku leczenia mogą wystąpić ból brzucha, nudności, biegunki lub ból głowy; reakcje te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>5%) podczas leczenia glicerolu fenylomaślanem były: biegunka, wzdęcia i bóle głowy (8,8% każdy), zmniejszenie apetytu (7,0%), wymioty (6,1%), zmęczenie, nudności i zaburzenia zapachu skóry (5,3% każdy). Dodatkowe działania niepożądane oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 m-cy. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 m-cy (zakres od 2 do 20 m-cy). Wszystkie reakcje niepożądane na lek zgłaszane przez jednego pacjenta spełniały kryteria reakcji niepożądanych występujących niezbyt często. Ze względu na rzadkość populacji pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz niewielką liczebność populacji (N = 114) uwzględnionej w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu, częstość reakcji niepożądanych występujących rzadko i bardzo rzadko nie jest znana. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) infekcja wirusowa przewodu pokarmowego. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie łaknienia, zwiększenie łaknienia; (niezbyt często) hipoalbuminemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (często) jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, drżenia; (niezbyt często) opaczne odczuwanie smaku, letarg, parestezja, nadpobudliwość psychoruchowa, senność, zaburzenia mowy; (niezbyt często) dezorientacja, obniżenie nastroju. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niemiarowość komorowa. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) bezgłos, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, ból jamy ustnej i gardła, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wzdęcia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcia, dyskomfort w jamie ustnej, odruch wymiotny; (niezbyt często) dyskomfort w jamie brzusznej, nieprawidłowe stolce, suchość w ustach, odbijanie, parcie na stolec, bóle w górnej i/lub dolnej części brzucha, bolesna defekacja, stolce tłuszczowe, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) ból pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nieprawidłowy zapach skóry, trądzik; (niezbyt często) łysienie, nadmierne pocenie się, swędząca wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; (niezbyt często) bóle pleców, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, zapalenie powięzi podeszwowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) ból pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwotok maciczny; (niezbyt często) brak menstruacji, nieregularne miesiączki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, obrzęk obwodowy; (niezbyt często) głód, gorączka. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie luki anionowej, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia wit. D; (niezbyt często) wzrost stężenia potasu we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu, wzrost stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, wydłużony czas protrombinowy, wzrost liczby białych krwinek, wzrost/zmniejszenie mc. Dzieci i młodzież. Działania niepożądane podczas długotrwałego leczenia glicerolu fenylomaślanem obserwowane częściej u dzieci niż u osób dorosłych to ból w nadbrzuszu (3 z 49 dzieci [6,1%] w porównaniu z 1 z 51 [2,0%] pacjentów dorosłych] i zwiększenie luki anionowej (2 z 49 dzieci [4,1%] w porównaniu z 0 na 51 pacjentów dorosłych [0%]). W dodatkowym, długoterminowym (24 m-ce), niekontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym bezpieczeństwo produktu leczniczego RAVICTI oceniono u 16 pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku poniżej 2 m-cy oraz u 10 dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego w wieku od 2 m-cy do <2 lat. Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła 10 m-cy (zakres 2-20 m-cy), a mediana czasu ekspozycji na lek u pacjentów w wieku od 2 m-cy do <2 lat wynosiła 9 m-cy (zakres od 0,2 do 20,3 m-ca). Działania niepożądane produktu podsumowano poniżej. Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w poniżej 2 m-cy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość, nadpłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania, zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, zaparcia, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku. Badania diagnostyczne: zmniejszenie stężenia aminokwasów, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zestawienie działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 2 m-cy do <2 lat. Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcia, biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wyprysk, podłużne bruzdy na paznokciach, wysypka; szczegóły, patrz ChPL.
Przedawkowanie
Kwas fenylooctowy, aktywny metabolit glicerolu fenylomaślanu, może być odpowiedzialny za pojawienie się objawów przedmiotowych i podmiotowych neurotoksyczności i może kumulować się u pacjentów, którzy przedawkują produkt. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć monitorowanie pacjenta w poszukiwaniu ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych.
Działanie
Glicerolu fenylomaślan jest produktem wiążącym azot. Jest to trigliceryd zawierający 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu. Zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku (NH3, NH4+). Brak tych enzymów lub transporterów powoduje nagromadzenie się we krwi i mózgu pacjentów amoniaku w toksycznym stężeniu. Glicerolu fenylomaślan jest hydrolizowany przez lipazy trzustkowe, co skutkuje wytworzeniem kwasu 4-fenylomasłowego, który jest przekształcany poprzez β-utlenianie do kwasu fenylooctowego, aktywnego fragmentu cząsteczki glicerolu fenylomaślanu. Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (która zawiera 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia, fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.
Skład
1 ml płynu zawiera 1,1 g glicerolu fenylomaślanu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
B
