Produkt leczniczy jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (ang. AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

Leczenie produktem powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 min. przed podaniem każdej dawki produktu przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty. Zalecana dawka: 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz/dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Produktu nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydz. przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydz. przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia. Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML. W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5-15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28-dniowego cyklu. Należy przerwać podawanie produktu w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych. Neutropenia stopnia 4. lub gorączka neutropeniczna stopnia 3. Pierwsze wystąpienie: przerwać podawanie produktu. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach: przerwać podawanie produktu. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu. Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Małopłytkowość stopnia 4. lub małopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem. Pierwsze wystąpienie: przerwać podawanie produktu . Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach: przerwać podawanie produktu. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu. Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub większego. Przerwać podawanie produktu. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego. Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów. Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1. lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu. Inne reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub większego. Przerwać podawanie produktu i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego. Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu. Stopnie toksyczności wg. klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Stopień 1. - działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. - działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. - działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. - zagrożenie dla zdrowia i życia. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produktu lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. rż. Zaburzenia czynności nerek. Produkt można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >GGN, lub BIL 1 do 1,5 x GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki. Pacjentów z umiarkowanymi (BIL >1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL >3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabl. należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć.

Nadwrażliwość na subst. czynną lub na którąkolwiek subst. pomocniczą.

Leczenie produktem leczniczym może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i/lub leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych produktem najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne. Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 m-cy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 m-cy po okresie leczenia. Tabl. produktu zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/1 tabl., tzn. uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne. Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne (ang. OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P-gp.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 m-cy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 m-cy po okresie leczenia. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży.Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Onureg, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem. Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców. Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i/lub osłabienie (44,1%), zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%), zakażenie dróg oddechowych (17%), ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących produkt. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%). U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie produktu z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%). U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali produkt, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty (3,8%), zapalenie płuc (3,4%)1, leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%). U 14% pacjentów, którzy przyjmowali produkt, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu leczniczego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc (obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc.) zakażenie dróg oddechowych (obejmuje zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych.); (często) grypa, zakażenie dróg moczowych (obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego.), zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha (obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców, ból kończyn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie i/lub osłabienie. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc. Toksyczność hematologiczna. Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6% i 1,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Toksyczność żołądkowo-jelitowa. U pacjentów leczonych produktem najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%) i biegunkę (50,4%). Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych produktem. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, szczegóły patrz ChPL.

W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego.

Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

1 tabl. powl. zawiera 200 mg lub 300 mg azacytydyny.

Ostra białaczka szpikowa C92.0

L01BC07 - Azacytydyna

Antykoncepcja

Lek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Upośledza !

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.