Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną metodę leczenia, albo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania chemioimmunoterapii. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej (ang. MZL), którzy wcześniej stosowali co najmniej jedną terapię z zastosowaniem przeciwciał anty-CD20. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu u dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL).

Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg. Dawkę dobową można przyjmować raz/dobę (4 kaps. 80 mg) albo podzielić na 2 dawki po 160 g 2x/dobę (po 2 kaps. 80 mg). Leczenie produktem należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych/leczenia skojarzonego, szczegóły patrz ChPL. Pominięcie przyjęcia dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku pominięcia dawki w zaplanowanym terminie, następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym schematem. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr ≥30 ml/min., oszacowany wg wzoru Cockcrofta-Gaulta). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (n=12). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min.) albo dializowanych należy monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugh) do umiarkowanego (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby byli leczeni w ramach badań klinicznych produktu leczniczego. Zalecana dawka produktu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wynosi 80 mg 2x/dobę, doustnie. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych produktu. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kaps. twarde można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali kaps. w całości, popijając wodą oraz że nie należy otwierać, przełamywać ani rozgryzać kaps.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

U pacjentów stosujących produkt w monoterapii występowały ciężkie i prowadzące do zgonu zdarzenia krwotoczne. U pacjentów zgłaszano zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z krwawieniem, w tym krwotok śródczaszkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej. U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi występowały związane z krwawieniem zdarzenia o różnym stopniu nasilenia, w tym plamica i wybroczyny. Mechanizm zdarzeń związanych z krwawieniem nie jest dobrze poznany. Produkt może zwiększać ryzyko krwotoku u pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, dlatego pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych krwawienia. Modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego, zgodnie z zaleceniami. Równocześnie z produktem nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów wit. K. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia; należy również monitorować morfologię krwi. Należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści związanych ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych podczas jednoczesnego stosowania z produktem. U pacjentów stosujących produkt w monoterapii występowały zakończone zgonem i niezakończone zgonem zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (np. zakażenia wirusem opryszczki, kryptokokami, Aspergillus i Pneumocystis jiroveci). U pacjentów wystąpiły zakażenia stopnia 3 albo wyższego. Najczęstszym zakażeniem stopnia 3. albo wyższego było zapalenie płuc. Występowały również zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy sprawdzić status zakażenia HBV u pacjenta. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HBV lub dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się konsultację ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji WZW typu B. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego zgodnie ze standardem postępowania. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. U pacjentów stosujących produkt w monoterapii zgłaszano cytopenie stopnia 3. albo 4., w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość na podstawie wyników badań laboratoryjnych. Raz w miesiącu w trakcie leczenia należy monitorować morfologię krwi. U pacjentów stosujących produkt w monoterapii występowały drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory inne niż nowotwory skóry. Najczęstszym drugim pierwotnym nowotworem złośliwym był rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry). Należy zalecić pacjentom stosowanie środków chroniących przed słońcem. U pacjentów stosujących produkt w monoterapii występowały migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków, szczególnie u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem tętniczym i ostrymi zakażeniami. Należy zapewnić monitorowanie pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wdrożyć stosowne leczenie. Zespół rozpadu guza nowotworowego zgłaszano rzadko podczas leczenia zanubrutynibem, w szczególności u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Należy ocenić istotne zagrożenia (np. duża masa nowotworu lub stężenie kwasu moczowego we krwi) oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności. Należy uważnie monitorować pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym. Lek zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących produkt zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię; należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów albo obsługiwania maszyn.

Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez enzym 3A cytochromu P450 (CYP3A). Jednoczesne stosowanie produktu i produktów leczniczych będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać ekspozycję na zanubrutynib. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A) powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia C_max zanubrutynibu oraz 3,8-krotne zwiększenie AUC u zdrowych uczestników. Jeżeli konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A (np. pozakonazolu, worykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, telaprewiru), dawkę produktu należy zmniejszyć do 80 mg (1 kaps.i) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Symulacje farmakokinetyki w oparciu o parametry fizjologiczne wskazują, że jednoczesne podanie wielokrotnych dawek umiarkowanego inhibitora CYP3A może powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia C_max i AUC zanubrutynibu. Jeżeli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie), dawkę produktu leczniczego BRUKINSA należy zmniejszyć do 160 mg (dwie kapsułki) przez cały czas stosowania tego inhibitora. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Symulacje prowadzone na czczo wskazują, że łagodne inhibitory CYP3A (np. cyklosporyna i fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. W przypadku podawania w skojarzeniu z łagodnymi inhibitorami nie jest konieczna modyfikacja dawki. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności i w razie potrzeby postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich podczas stosowania produktu leczniczego BRUKINSA, ponieważ zawierają one umiarkowane inhibitory CYP3A. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu i silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A może zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C_max zanubrutynibu o 92% i AUC o 93% u zdrowych uczestników. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) i umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfabutyny (umiarkowany induktor CYP3A) powodowało zmniejszenie stężenia C_max zanubrutynibu o 48% i AUC o 44% u zdrowych uczestników. Podczas leczenia produktem stosować łagodne induktory CYP3A, zachowując ostrożność. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H₂). Zanubrutynib jest łagodnym induktorem CYP3A i CYP2C19. Jednoczesne stosowanie zanubrutynibu może zmniejszać stężenie w osoczu tych produktów leczniczych, które są substratami. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C_max midazolamu (substratu CYP3A) o 30% i AUC o 47%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zmniejszenie stężenia C_max omeprazolu (substratu CYP2C19) o 20% i AUC o 36%. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C19 (np. S-mefenytoina) należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ekspozycję na te produkty lecznicze w osoczu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce S-warfaryny (substratu CYP2C9) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek zanubrutynibu powodowało zwiększenie stężenia C_max digoksyny (substratu glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP) podczas jednoczesnego stosowania zanubrutynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania doustnych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny), ponieważ zanubrutynib może powodować zwiększenie ich stężenia.

Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że produkt leczniczy może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania go kobietom ciężarnym. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania produktu i przez 1 m-c po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą więc stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu i przez 1 m-c po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy zanubrutynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; w związku z tym kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny stosować dodatkowo metodę barierową. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciażowego u kobiet w wieku rozrodczym. Produktu nie stosować w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego i nie przeprowadzono badań nieklinicznych w tym zakresie. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem należy przerwać karmienie piersią. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów, ale zauważono nieprawidłowości morfologiczne w nasieniu i zwiększenie częstości utraty zarodka po zagnieżdżeniu w przypadku podawania dawki wynoszącej 300 mg/kg/dobę.

Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (33%), zasinienie (30%), neutropenia (28%), krwotok/krwiak (27%), wysypka (23%) i bóle mięśniowo-szkieletowe (23%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego (>5%) były neutropenia (19%), zapalenie płuc (9%), nadciśnienie (7%) i małopłytkowość (6%). Spośród 1550 osób leczonych zanubrutynibem 2,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc (1,4%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 5,7% pacjentów. Profil bezpieczeństwa opiera się na danych zbiorczych pochodzących od 1550 pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, w tym pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (n=938), makroglobulinemią Waldenströma (n=249), chłoniakiem z komórek płaszcza (n=140), chłoniakiem strefy brzeżnej (n=93), chłoniakiem pęcherzykowym (n=59) i innymi typami nowotworów złośliwych z limfocytów B (n=71), stosujących produkt w badaniach klinicznych z medianą czasu trwania ekspozycji wynoszącą 22,95 m-ca. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych; (często) zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli; (niezbyt często) reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenie układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) migotanie i trzepotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) zasinienie, stłuczenie, krwotok/krwiak, krwiomocz, nadciśnienie tętnicze; (często) wybroczyny, plamica, krwawy wylew podskórny, krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) świąd; (nieznana) uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów, ból pleców. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, zmęczenie; (często) astenia, obrzęk obwodowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zespół rozpadu guza nowotworowego. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Z 1550 pacjentów przyjmujących produkt było w wieku przynajmniej 65 lat. Działania niepożądane stopnia 3. albo wyższego występowały nieznacznie częściej u pacjentów w podeszłym wieku leczonych zanubrutynibem (60,3% pacjentów ≥65 lat w porównaniu z 54,0% pacjentów <65 lat). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami ≥65 lat i młodszymi. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży <18 lat.

Nie ma swoistego antidotum na produkt leczniczy. Pacjentów, którzy przedawkują lek, należy uważnie monitorować i zapewnić im odpowiednie leczenie wspomagające.

Zanubrutynib to inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. BTK). Zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania aktywności BTK. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (ang. BCR) i szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B.

1 kaps. twarda zawiera 80 mg zanubrutynibu.

Z małych komórek (rozlany) C83.0

Makroglobulinemia Waldenströma C88.0

Przewlekła białaczka limfocytowa C91.1

L01EL03 - Zanubrutinib

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.

D

Lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.