Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. Przedłużone leczenie uzupełniające horomonozależnego, inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie, po uprzednim standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 2,5 mg raz/dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować aż do czasu ewidentnej progresji guza. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie letrozolem należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata). W terapii neoadjuwantowej leczenie letrozolem może być kontynuowane przez 4 do 8 m-cy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia letrozolem oraz wyznaczyć termin operacji i/lub omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież. Letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania letrozolu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki letrozolu u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli.

Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednak, jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2-3 h), nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjentka powinna powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawkach dziennych przekraczających dawkę zalecaną 2,5 mg zaobserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; stan przed menopauzą; ciąża; karmienie piersią.

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia letrozolem należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Letrozol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Nie wykonano badań letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem letrozolu, u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i T_0,5 w fazie końcowej były około 2 razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny, dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem. Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i/lub złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki. Należy unikać jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna. Tabl. powl. zawierają laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ w czasie stosowania letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszano występowanie senności.

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie. Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy letrozol i/lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt. Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i/lub złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia układu moczowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) ból nowotworowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia; (niezbyt często) zmniejszony apetyt, wzmożony apetyt. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja; (niezbyt często) lęk (w tym nerwowość), drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (Często) bóle głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgowy, zespół cieśni nadgarstka. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca; (niezbyt często) tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca). Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych i głębokich); (rzadko) zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty; (niezbyt często) suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka; (nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zwiększona potliwość; (często) łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry; (niezbyt często) świąd, pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów; (często) bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie ścięgna; (rzadko) zerwanie ścięgna; (nieznana) zakleszczające zapalenie ścięgna.Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie częstości oddawania moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienia z dróg rodnych; (niezbyt często) wydzielina z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy, ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne); (często) obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka. Badania diagnostyczne: (często)zwiększenie mc.; (niezbyt często) zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL. Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem itamoksyfenem. Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice, szczegóły patrz ChPL. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice, szczegóły patrz ChPL. W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych powyżej, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 m-cy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i/lub przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i/lub przemijający napad niedokrwienny (1,5% w porównaniu z 0,8%). Zdarzenia oznaczone wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz powyżej. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% i osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi ze strony nowotworu w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - głównie androstenedion i testosteron - w estron i estradiol. Dlatego zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej można osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy.

1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg letrozolu. 1 tabl. powl. zawiera 48,70 mg laktozy jednowodnej.

Nowotwór złośliwy piersi C50

Rak in situ piersi D05

Nowotwór niezłośliwy piersi D24

L02BB04 - Enzalutamid

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Wykaz A

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.