Produkt leczniczy jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrych stanów niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (ang. ADHF) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie jest wystarczająca oraz w przypadkach, gdy za właściwe uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim. Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz personel doświadczony w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu inotropowym. Dawkę oraz czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Leczenie należy rozpocząć od inf. dawki nasycającej, wynoszącej 6-12 µg/kg mc., podawanej przez 10 minut, a następnie zastosować inf. ciągłą w dawce 0,1 µg/kg mc./min. Mniejsza dawka nasycająca, wynosząca 6 µg/kg mc., zalecana jest u pacjentów równocześnie przyjmujących dożylne produkty lecznicze rozszerzające naczynia i/lub produkty lecznicze o działaniu inotropowym na początku inf. Większa dawka nasycająca w tym przedziale wywoła silniejszą odpowiedź hemodynamiczną, lecz może wiązać się z przejściową zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Odpowiedź pacjenta na leczenie należy ocenić, stosując dawkę nasycającą lub w ciągu 30-60 minut dostosowywania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli odpowiedź zostanie uznana za nadmierną (niedociśnienie tętnicze, tachykardia), szybkość inf. można zmniejszyć do 0,05 µg/kg mc./min lub przerwać inf. Jeśli dawka początkowa jest tolerowana i większe działanie hemodynamiczne jest pożądane, można zwiększyć szybkość inf. do 0,2 µg/kg mc./min. Zalecany czas trwania inf. u pacjentów z ostrymi stanami niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca wynosi 24 h. Nie zaobserwowano oznak rozwinięcia tolerancji ani zjawiska nasilania się objawu po przerwaniu inf. lewozymendanu. Działanie hemodynamiczne utrzymuje się przynajmniej przez 24 h i może być widoczne do 9 dni po przerwaniu 24 h inf. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest niewielkie. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. W programie REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), mniejsza dawka nasycająca (6 µg/kg mc.) podawana była jednocześnie z podstawowymi lekami działającymi na naczynia. Monitorowanie leczenia. Zgodnie z obowiązującą praktyką lekarską, podczas leczenia należy monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz tętno, a także mierzyć ilość wydalanego moczu w jednostce czasu. Pomiar tych parametrów zalecany jest przez przynajmniej 3 dni po zakończeniu inf. lub do momentu, aż stan pacjenta będzie stabilny klinicznie. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, zaleca się kontrolę przez przynajmniej 5 dni. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Produkt leczniczy należy rozcieńczyć przed podaniem. Roztw. jest przeznaczony wyłącznie do inf. dożylnych i może być podawany do naczyń obwodowych lub centralnych. Maks. dawka dobowa lewozymendanu wynosi 20,86 mg/dobę dla dorosłych pacjentów o mc. 70 kg i 35,8 mg/dobę dla dorosłych o mc. 120 kg. Poniżej przedstawiono szczegółowo szybkość inf. produktu leczniczego o stężeniu 0,05 mg/ml zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej: szczegóły patrz ChPL. Szybkość inf. produktu leczniczego o stężeniu 0,025 mg/ml zarówno dla dawki nasycającej, jak i podtrzymującej, szczegóły patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia. Znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie i/lub opróżnianie komór serca. Ciężka niewydolność nerek (Cl_Cr <30 ml/min). Ciężka niewydolność wątroby. Arytmia typu torsades de pointes w wywiadzie.

Początkowym działaniem hemodynamicznym stosowania lewozymendanu może być spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, dlatego też lewozymendan należy stosować ostrożnie u pacjentów z niskim początkowym skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniem krwi lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia epizodu niedociśnienia. W przypadku tych pacjentów zalecane jest stosowanie bardziej ostrożnych schematów dawkowania. Dawkę oraz czas trwania leczenia lekarz dostosowuje indywidualnie do stanu i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Ciężką hipowolemię należy skorygować przed inf. lewozymendanu. W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian ciśnienia krwi lub częstości akcji serca, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać inf. Nie określono dokładnego czasu trwania wszystkich działań hemodynamicznych, jednak trwają one zwykle przez 7-10 dni. Częściowo wynika to z obecności czynnych metabolitów, które osiągają maks. stężenia w osoczu ok. 48 h po zakończeniu inf. Zalecane jest nieinwazyjne monitorowanie przez przynajmniej 4-5 dni po zakończeniu infuzji. Zaleca się monitorowanie pacjenta do momentu, aż nastąpi maks. spadek ciśnienia i ciśnienie krwi zacznie z powrotem wzrastać. Może to być konieczne przez okres dłuży niż 5 dni, jeśli są jakiekolwiek oznaki, że ciśnienie krwi będzie dalej spadać, lecz może trwać także krócej niż 5 dni, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczny może być wydłużony okres monitorowania. Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące eliminacji czynnych metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego. Należy zachować ostrożność, stosując lewozymendan u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużonej ekspozycji na czynne metabolity, co może przyczynić się do nasilenia i wydłużenia działania hemodynamicznego. Inf. dożylna lewozymendanu może powodować zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego też, należy wyrównać małe stężenie potasu w surowicy przed podaniem lewozymendanu oraz monitorować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia. Tak jak w przypadku innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca, podczas leczenia lewozymendanem może wystąpić zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą niedokrwistością. Inf. dożylną lewozymendanu należy stosować ostrożnie u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką akcją komór lub arytmiami potencjalnie zagrażającymi życiu. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek lewozymendanu jest niewielkie. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest niewielkie. Korzyści i zagrożenia należy oceniać indywidualnie dla każdego pacjenta. Lewozymendan należy stosować ostrożnie, pod ścisłą kontrolą EKG u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, długim odstępem QT_c, niezależnie od etiologii lub gdy podawany jest jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT^c (odstęp QTc = skorygowany odstęp QT). Nie badano zastosowania lewozymendanu u pacjentów we wstrząsie kardiogennym. Nie ma danych dotyczących stosowania lewozymendanu w leczeniu następujących chorób: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, ciężka niedomykalność zastawki mitralnej, pęknięcie mięśnia sercowego, tamponada serca oraz zawał prawej komory serca. Nie należy podawać lewozymendanu dzieciom, ponieważ doświadczenie w jego stosowaniu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat jest niewielkie. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lewozymendanu u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep serca. Ten produkt leczniczy zawiera 3925 mg alkoholu (etanolu bezwodnego) w każdej 5 ml fiol., co jest równoważne około 98% objętościowych alkoholu. Ta ilość alkoholu znajdująca się w 5 ml fiol. jest równoważna 99,2 ml piwa lub 41,3 ml wina. Może być szkodliwy dla osób z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy brać pod uwagę u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i pacjentów z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Alkohol zawarty w leku może zmieniać działania innych leków.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, lewozymendan należy stosować ostrożnie, jeżeli jest podawany z innymi dożylnymi produktami leczniczymi działającymi na naczynia, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie monoazotanu izosorbidu i lewozymendanu u zdrowych osób skutkowało znacznym nasileniem hipotonii ortostatycznej. Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych w populacji pacjentów otrzymujących wlew digoksyny i lewozymendanu. Lewozymendan można stosować u pacjentów otrzymujących leki β-adrenolityczne, bez utraty skuteczności. Badania w warunkach in vitro wykazały, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8, dlatego nie można wykluczyć możliwości zwiększania przez lewozymendan ekspozycji na jednocześnie podawane leki metabolizowane głównie przy udziale CYP2C8. Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikać stosowania lewozymendanu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid.

Brak doświadczeń, dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Z tego względu, lewozymendan należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Informacje uzyskane po wprowadzeniu do obrotu u kobiet karmiących piersią wskazują, że czynne metabolity lewozymendanu OR-1896 i OR-1855 przenikają do mleka ludzkiego i są wykrywane w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godz. inf. lewozymendanu. Kobiety otrzymujące lewozymendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć możliwego niekorzystnego wpływu na układ krążenia u niemowlęcia. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (program badawczy REVIVE), u 53% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, niedociśnienie tętnicze i ból głowy. W badaniu klinicznym kontrolowanym dobutaminą, dotyczącym ADHF (badanie SURVIVE), u 18% pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia i ból głowy. Działania niepożądane zaobserwowane u minimum 1% pacjentów podczas badań klinicznych REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, badaniu 300105 i 3001024. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia komorowa; (często) migotanie przedsionków, tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, skurcze dodatkowe. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, zaparcia, biegunka, wymioty. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszone stężenie hemoglobiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie migotania komór u pacjentów otrzymujących lewozymendan.

Przedawkowanie lewozymendanu może spowodować niedociśnienie i tachykardię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewozymendanu niedociśnienie było skutecznie leczone lekami wazopresyjnymi (np. dopaminą u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i noradrenaliną u pacjentów po operacji serca). Nadmierne zmniejszenie ciśnienia napełniania serca może osłabić odpowiedź lewozymendan i może być leczone pozajelitowym podawaniem płynów. Stosowanie dużych dawek (0,4 µg/kg mc./min lub większych) oraz inf. dożylnych trwających 24 h, zwiększa częstość akcji serca i czasami związane jest z wydłużeniem odstępu QT_c. W przypadku przedawkowania lewozymendanu należy rozpocząć ciągłe monitorowanie EKG, inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne oraz powtarzać badanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi. Przedawkowanie lewozymendanu prowadzi do zwiększenia stężenia czynnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do nasilonego i długotrwałego wpływu na częstość rytmu serca wymagającego odpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji.

Lewozymendan zwiększa wrażliwość na wapń białek kurczliwych, wiążąc się w sposób zależny od wapnia z troponiną C serca. Lewozymendan zwiększa siłę skurczu, lecz nie zaburza relaksacji komór serca. Ponadto lewozymendan otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i w ten sposób rozszerza tętnicze naczynia oporowe i wieńcowe oraz żylne naczynia objętościowe. W warunkach in vitro lewozymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III. Znaczenie tego dla stężeń terapeutycznych jest niejasne. U pacjentów z niewydolnością serca dodatnie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne lewozymendanu skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, nie wpływając negatywnie na rozkurcz. Lewozymendan pobudza „ogłuszony mięsień sercowy” u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (ang. PTCA) lub leczeniu trombolitycznym.

1 ml konc. zawiera 2,5 mg lewozymendanu. 1 fiol. 5 ml zawiera 12,5 mg lewozymendanu.

Niewydolność serca I50

C01CX08 - Lewozymendan

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.