Wskazania
Produkt jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą w leczeniu objawów kostnych choroby.
Dawkowanie
Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi lub kostnymi. Zalecany schemat dawkowania asfotazy α to 2 mg/kg mc. podawane podskórnie 3x/tydz. lub 1 mg/kg mc. podawane podskórnie 6x/tydz. Maks. zalecana dawka asfotazy α to 6 mg/kg/tydz., szczegóły patrz ChPL. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki asfotazy α nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dorośli pacjenci. Farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo stosowania asfotazy α badano u pacjentów z hipofosfatazją w wieku >18 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą. Osoby w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy α u pacjentów w podeszłym wieku i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Zaburzenia czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy α u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy α u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania.
Uwagi
Produkt przeznaczony jest wyłącznie do podawania podskórnego. Nie jest on przeznaczony do wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego. Objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu nie powinna przekraczać 1 ml. Jeżeli konieczne jest podanie ponad 1 ml, produkt należy podać w postaci kilku wstrzyknięć. Produkt należy podawać z wykorzystaniem sterylnych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. Strzykawki powinny mieć pojemność wystarczająco małą, aby możliwe było pobranie z fiol. zalecanej dawki z wystarczającą dokładnością. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwej reakcji. Pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt jedynie, jeżeli zostaną właściwie przeszkoleni w zakresie procedury podawania.
Przeciwwskazania
Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów leczonych asfotazą α zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z anafilaksją. Do objawów tych należały: trudności w oddychaniu, uczucie dławienia, obrzęk okołooczodołowy oraz zawroty głowy. Reakcje te występowały w ciągu kilku minut po podskórnym podaniu asfotazy α i możliwe jest ich wystąpienie u pacjentów poddawanych leczeniu przez czas dłuższy niż 1 rok. Do innych reakcji nadwrażliwości należały: wymioty, nudności, gorączka, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, drażliwość, dreszcze, rumień skóry, wysypka, świąd i hipestezja jamy ustnej. Jeżeli wystąpią takie reakcje, zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Należy uwzględniać obowiązujące standardy medyczne w leczeniu ratunkowym. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem asfotazy α poszczególnym pacjentom, uwzględniając inne czynniki mogące zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości, takie jak współistniejące zakażenie i/lub stosowanie antybiotyków. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu produktu leczniczego należy tego dokonać pod nadzorem lekarza i można rozważyć zastosowanie odpowiedniej premedykacji. Pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej reakcji nadwrażliwości. O tym, czy istnieje potrzeba nadzoru w czasie kolejnych podań produktu leczniczego i potrzeba leczenia ratunkowego w przypadku opieki w domu, powinien zadecydować lekarz prowadzący leczenie. Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie do ponownego zastosowania produktu leczniczego, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli. Podawanie asfotazy α może prowadzić do reakcji w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to rumień, wysypkę, odbarwienie skóry, świąd, ból, guzki, guzy, atrofię), zdefiniowanych jako jakiekolwiek działania niepożądane występujące podczas wstrzykiwania lub do końca dnia, w którym nastąpiło wstrzyknięcie. Zmiana miejsca wstrzyknięcia może pomóc w ograniczeniu tych reakcji do minimum. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja w miejscu wstrzyknięcia, należy przerwać podawanie produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano występowanie miejscowej lipodystrofii, w tym lipoatrofii i lipohipertrofii w miejscach wstrzyknięcia u pacjentów leczonych przez wiele miesięcy asfotazą α w badaniach klinicznych. Pacjenci powinni przestrzegać odpowiedniej techniki wstrzykiwania i zmiany jego miejsc . W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy α zgłaszano jako objaw niepożądany kraniosynostozę (związaną z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym), w tym pogorszenie się stanu pacjentów z kraniosynostozą i wystąpienie malformacji Arnolda-Chiariego, u pacjentów z hipofosfatazją w wieku <5 lat. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na produkt a progresją kraniosynostozy. Występowanie kraniosynostozy jako manifestacji hipofosfatazji jest udokumentowane w dostępnej literaturze. Kraniosynostoza występowała u 61,3% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. Kraniosynostoza może prowadzić do zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego. Zaleca się okresowe kontrole (włączając w to badanie dna oka w kierunku oznak tarczy zastoinowej) oraz natychmiastową interwencje w przypadku zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z hipofosfatazją w wieku poniżej 5 lat. W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy α u pacjentów z hipofosfatazją zgłaszano występowanie zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnicy nerek. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na asfotazę α a zwapnieniem pozakostnym. Zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnica nerek jako manifestacja hipofosfatazji zostały opisane w dostępnej literaturze. Wapnica nerek wystąpiła u 51,6% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. U pacjentów z hipofosfatazją zaleca się wykonywanie badań okulistycznych oraz badań ultrasonograficznych nerek w momencie rozpoczęcia leczenia i następnie okresowo. Stężenie parathormonu w surowicy może wzrastać u pacjentów z hipofosfatazją, którzy otrzymują asfotazę α, w szczególności podczas pierwszych 12 tyg. leczenia. Zaleca się kontrolowanie stężenia parathormonu i wapnia w surowicy u pacjentów leczonych asfotazą α. Konieczne może być dodatkowe podawanie wapnia i wit. D. U pacjentów może wystąpić nieproporcjonalnie duży przyrost mc.. Zaleca się kontrolę diety. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiol., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji przy stosowaniu asfotazy α. W oparciu o strukturę substancji czynnej i jej farmakokinetykę istnieje niewielka szansa, że asfotaza α będzie miała wpływ na metabolizm przez cytochrom P-450. Asfotaza α posiada domenę katalityczną posiadającą aktywność tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy. Podawanie asfotazy α może wpływać na wyniki rutynowych badań aktywności alkalicznej fosfatazy w surowicy w laboratoriach szpitalnych. Efektem będzie wynik wskazujący na aktywność alkalicznej fosfatazy na poziomie wielu tysięcy jednostek na litr. Ze względu na różne cechy enzymów, wyniki uzyskane dla aktywności asfotazy α nie mogą być interpretowane w taki sam sposób jak w przypadku alkalicznej fosfatazy. Fosfatazę alkaliczną (ang. alkaline phosphatase, ALP) stosuje się jako czynnik wykrywający w wielu rutynowych testach laboratoryjnych. Obecność asfotazy alfa w klinicznych próbkach laboratoryjnych może doprowadzić do odnotowania błędnych wartości. Lekarz prowadzący leczenie powinien poinformować laboratorium wykonujące test, że pacjent otrzymuje lek wpływający na aktywność ALP. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy można rozważyć przeprowadzenie alternatywnych testów (tj. niewykorzystujących systemu reporterowego ze skoniugowaną ALP).
Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania asfotazy α u kobiet w okresie ciąży. Po wielokrotnym podaniu podskórnym myszom w okresie ciąży w zakresie dawek terapeutycznych (>0,5 mg/kg), stężenia asfotazy α były mierzalne u płodów przy wszystkich badanych dawkach. Sugeruje to istnienie transportu przezłożyskowego asfotazy α. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Asfotaza α nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania asfotazy α do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie asfotazy α, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące płodności nie wykazały wpływu na płodność ani na rozwój embrionalny ani płodowy.
Działania niepożądane
Uzupełniające dane dotyczą bezpieczeństwa dotyczą ekspozycji u 112 pacjentów z hipofosfatazją perinatalną/niemowlęcą (n = 89), hipofosfatazją dziecięcą (n = 22) i hipofosfatazją dorosłych (n = 1) (wiek w momencie włączenia od badania: od 1 dnia do 66,5 roku) leczonych asfotazą α, w przypadku których zakres czasu leczenia wynosił od 1 dnia do 391,9 tyg. [7,5 roku]). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (74%). Otrzymano kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z hipofosfatazją. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) nasilone siniaczenie. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje anafilaktoidalne, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokalcemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) hipestezja jamy ustnej, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień; (często) odbarwienie skóry, zaburzenia skóry (luźna skóra). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kończyn; (często) ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) kamica nerkowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, drażliwość; (często) dreszcze, urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach; (bardzo często) kontuzje; (często) blizny, szczegóły patrz ChPL. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to atrofię w miejscu wstrzyknięcia, ropień, rumień, odbarwienie, ból, świąd, grudki, obrzęk, kontuzje, siniaczenie, lipodystrofię (lipoatrofię lub lipohipertrofię), stwardnienia, reakcje, guzy, wysypkę, guzki, krwiaki, stan zapalny, pokrzywkę, zwapnienie, uczucie ciepła, krwotoki, zapalenie tkanki łącznej, blizny, narośl tkanki, wynaczynienie, złuszczanie oraz pęcherzyki) są najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych u około 74% pacjentów. Większość stanów w miejscu podania miała charakter łagodny i ustąpiła samoistnie, a większość przypadków (>99%) zgłoszono, jako działania niepożądane nieciężkie. W badaniach klinicznych u większości pacjentów doświadczających reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły one po raz pierwszy w ciągu początkowych 12 tyg. leczenia asfotazą α, a u niektórych reakcje te występowały nadal, przez rok lub dłużej od rozpoczęcia podawania asfotazy α. Jeden z pacjentów wycofał się z badania z powodu nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia. Do reakcji nadwrażliwości należą: rumień/zaczerwienienie skóry, gorączka, wysypka, świąd, drażliwość, nudności, wymioty, ból, dreszcze, hipestezja jamy ustnej, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, częstoskurcz, kaszel oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe charakterystyczne dla anafilaksji. Otrzymano także kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości, które wiązały się z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi w postaci trudności w oddychaniu, uczucia dławienia, obrzęku okołooczodołowego i zawrotów głowy. Istnieje ryzyko immunogenności. Spośród 109 pacjentów z hipofosfatazją włączonych do badań klinicznych, dla których dostępne były dane dotyczące obecności przeciwciał po rozpoczęciu badania, u 97/109 pacjentów (89,0%) po pewnym okresie od rozpoczęcia leczenia produktem stwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku. Spośród tych 97 pacjentów, u 55 pacjentów (56,7%) stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących po pewnym okresie od rozpoczęcia badania. Przeciwciała (z lub bez przeciwciał neutralizujących) pojawiały się po różnym okresie czasu. W badaniach klinicznych nie wykazano, że pojawienie się przeciwciał wpływało na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo. Dane dotyczące przypadków zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu sugerują, że pojawienie się przeciwciał może wpływać na skuteczność kliniczną. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych trendów w zakresie zależności działań niepożądanych od obecności przeciwciał. U niektórych pacjentów z potwierdzonym dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. ADA) wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia i/lub nadwrażliwość, nie stwierdzono jednak spójnego trendu w zakresie częstości tych reakcji w czasie w porównaniu pacjentów, u których kiedykolwiek stwierdzono dodatni wynik badania na obecność ADA, i tych, u których wyniki badań na obecność ADA zawsze były ujemne.
Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przedawkowania asfotazy α jest ograniczone. Maksymalna dawka asfotazy α stosowana w badaniach klinicznych to 28 mg/kg/tydz. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano toksyczności zależnej od dawki ani zmian profilu bezpieczeństwa. Nie określono w związku z tym poziomu powodującego przedawkowanie. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych.
Działanie
Asfotaza α jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc-dekaasparaginianowa (białko fuzyjne). Białko to jest wyrażane w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Asfotaza α jest rozpuszczalną glikoproteiną składającą się z 2 identycznych łańcuchów polipeptydowych, każdy o długości 726 aminokwasów, składających się z/i domeny katalitycznej ludzkiej, tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy, (ii) fragmentu Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 oraz (iii) domeny peptydowej dekaasparaginianu.
Skład
1 ml roztw. zawiera 40 mg asfotazy α. 1 fiol. zawiera 0,3 ml roztw. i 12 mg asfotazy α (40 mg/ml). 1 fiol. zawiera 0,45 ml roztw. i 18 mg asfotazy α (40 mg/ml). 1 fiol. zawiera 0,7 ml roztw. i 28 mg asfotazy α (40 mg/ml). 1 fiol. zawiera 1 ml roztw. i 40 mg asfotazy α (40 mg/ml). 1 ml roztw. zawiera 100 mg asfotazy α. 1 fiol. zawiera 0,8 ml roztw. i 80 mg asfotazy α (100 mg/ml). Alfa: wytwarzana w hodowli linii komórkowej CHO (ang. Chinese Hamster Ovary) z wykorzystaniem technik inżynierii genetycznej.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
