Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego. W monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, jako leczenie dodane do terapii cukrzycy innymi produktami leczniczymi. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, szczegóły patrz ChPL.
Dawkowanie
Aby zwiększyć tolerancję w żołądku i jelitach dawka początkowa wynosi 0,6 mg liraglutydu/dobę. Po upływie co najmniej 1 tyg. dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. Dla części pacjentów korzystne może okazać się zwiększenie dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i w zależności od odpowiedzi klinicznej, po upływie minimum 1 tyg. dawkę można zwiększyć do 1,8 mg w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dobowe dawki większe niż 1,8 mg nie są zalecane. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w przypadku dołączenia produktu leczniczego do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika dotyczy jedynie pacjentów dorosłych. Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu skorygowania dawki produktu leczniczego. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat). Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym i dlatego produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby. Dzieci i młodzież. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży i dzieci ≥10 lat. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u dzieci <10 lat.
Uwagi
Produktu leczniczego nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy podawany jest raz/dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków i może być wstrzykiwany podskórnie w okolicę brzucha, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Lepiej jest jednak wstrzykiwać produkt leczniczy w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania, szczegóły patrz ChPL.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Liraglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Liraglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny.Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową jest ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przejściowych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki, leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane. W badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy, odnotowane były działania niepożądane dotyczące tarczycy, takie jak powiększenie tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu. Hipoglikemia. U pacjentów przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Odwodnienie. U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit i o konieczności zapobiegania odwodnieniu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zwłaszcza, jeśli produkt leczniczy stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
Interakcje
W warunkach in vitro liraglutyd z innymi substancjami czynnymi wykazał bardzo mały potencjał wejścia w interakcje farmakokinetyczne związane z cytochromem P450 oraz wiązaniem z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden poważny przypadek biegunki. Biegunka może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Paracetamol. Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się o 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna. Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Wartość Cmax atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się z 1 do 3 h po zastosowaniu liraglutydu. Gryzeofulwina. Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość Cmax gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, podczas gdy średnia wartość tmax nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych leków o niskiej rozpuszczalności i wysokiej przenikalności. Digoksyna. Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość Cmax zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość tmax dla digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 h. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl. Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość Cmax zmniejszyła się o 27%. Średnia wartość tmax dla lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 h po zastosowaniu liraglutydu. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne. Liraglutyd zmniejszył wartość Cmax etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12 i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. Wartość tmax zwiększyła się o 1,5 h po zastosowaniu z liraglutydem w przypadku obu związków. Nie było klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym działanie antykoncepcyjne podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem nie powinno ulec zmniejszeniu. Insulina. Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i insuliną detemir po podawaniu pojedynczej dawki insuliny detemir 0,5 j./kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 w stanie wyrównania. Dzieci i młodzież. Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych.
Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutydu nie należy stosować w okresie ciąży, a zastępczo zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne wykazały zmniejszenie wzrostu u osesków szczurzych pod wpływem leczenia. Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie badań klinicznych były zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności i biegunka występowały bardzo często, natomiast wymioty, zaparcie, ból brzucha i dyspepsja występowały często. Na początku leczenia wymienione działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej. Reakcje te zwykle ustają w ciągu kilku dni lub tyg. kontynuowania leczenia. Ból głowy i zapalenie nosa i gardła również były częste. Ponadto hipoglikemia występowała często, a podczas stosowania leku w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem - bardzo często. Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie w leczeniu skojarzonym z sulfonylomocznikiem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie nosa i gardła, zapalenie oskrzeli. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipoglikemia, brak łaknienia, zmniejszenie apetytu; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia serca: (często) przyspieszenie częstości akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka; (często) wymioty, dyspepsja, ból w górnej części brzucha, zaparcie, zapalenie żołądka, nadmierna produkcja gazów jelitowych, wzdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, dolegliwości brzuszne, ból zęba; (niezbyt często) opóźnione opróżnianie żołądka; (rzadko) niedrożność jelit; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) pokrzywka, świąd. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; (niezbyt często) złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększone stężenie lipazy, zwiększone stężenie amylazy - działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych fazy III b oraz IV, tylko wtedy, gdy były one oceniane. Hipoglikemia. Większość przypadków potwierdzonej hipoglikemii w badaniach klinicznych należała do łagodnych. Nie zaobserwowano poważnych przypadków hipoglikemii w badaniu z zastosowaniem leku monoterapii. Ciężka hipoglikemia może wystąpić niezbyt często i obserwowano ją głównie w leczeniu skojarzonym leku z sulfonylomocznikiem (0,02 zdarzenia na badanego na rok). Bardzo niewiele przypadków (0,001 zdarzenia na badanego na rok) zaobserwowano w przypadku podawania leku w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż sulfonylomoczniki. Ryzyko hipoglikemii jest niewielkie w przypadku skojarzonego stosowania insuliny bazowej z liraglutydem (1,0 zdarzenie na pacjenta na rok, patrz punkt 5.1). W badaniu LEADER przypadki ciężkiej hipoglikemii były zgłaszane rzadziej podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (1,0 w porównaniu do 1,5 przypadków na 100 pacjento-lat; szacowany współczynnik występowania 0,69 [0,51 do 0,93]). Wskaźnik występowania przypadków ciężkiej hipoglikemii u pacjentów leczonych wyjściowo mieszanką insuliny, a następnie, przez co najmniej 26 kolejnych tyg., wynosił dla leczenia liraglutydem oraz placebo 2,2 przypadki na 100 pacjento-lat. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. W skojarzonym leczeniu liraglutydem i metforminą 20,7% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 12,6% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. W skojarzonym leczeniu liraglutydem i pochodną sulfonylomocznika 9,1% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 7,9% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. Większość stanowiły przypadki łagodne do umiarkowanych i występowały one w sposób zależny od dawki. Podczas kontynuowania leczenia, częstość i ciężkość reakcji zmniejszały się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności. U pacjentów >70 lat może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr odpowiednio 60-90 ml/min oraz 30–59 ml/min) może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego. Podczas długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych fazy III a prowadzonych z zastosowaniem liraglutydu zaobserwowano nieliczne przypadki kamicy żółciowej (0,4%) i zapalenia pęcherzyka żółciowego (0,1%). W badaniu LEADER, częstość kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła odpowiednio: 1,5% i 1,1% dla liraglutydu oraz 1,1% i 0,7% dla placebo. Odstawienie leku. W długoterminowych kontrolowanych badaniach (trwających co najmniej 26 tyg.) częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,8% w przypadku pacjentów stosujących liraglutyd i 3,4% w przypadku pacjentów stosujących leczenie porównawcze. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku u pacjentów stosujących liraglutyd były nudności (2,8% pacjentów) oraz wymioty (1,5%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u około 2% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w długoterminowych (trwających co najmniej 26 tyg.), kontrolowanych badaniach. Reakcje te były zwykle łagodne. Zapalenie trzustki. W czasie długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego odnotowano nieliczne przypadki (<0,2%) ostrego zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki odnotowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu LEADER, częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła odpowiednio 0,4% dla liraglutydu i 0,5% dla placebo. Reakcje alergiczne. Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, wysypka i świąd były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kilka przypadków reakcji anafilaktycznych obejmujących dodatkowe objawy jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęk zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (0,05%) przypadków obrzęku naczynioruchowego. Dzieci i młodzież. W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Współczynnik występowania potwierdzonej hipoglikemii był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (0,58 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,29 zdarzenia/pacjento-rok). U pacjentów leczonych insuliną przed wystąpieniem potwierdzonej hipoglikemii, współczynnik ten był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (1,82 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,91 zdarzenia/pacjento-rok). Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej liraglutyd.
Przedawkowanie
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawki do 40 razy większej (72 mg) niż zalecana dawka podtrzymująca. Najczęściej zgłaszane przez pacjentów zdarzenia obejmowały silne nudności, wymioty oraz biegunkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił ciężkiej hipoglikemii. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych.
Działanie
Liraglutyd to analog GLP-1 wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go. Na receptor GLP-1 działa natywny GLP-1, endogenny hormon należący do inkretyn, który wzmacnia glukozozależne wydzielanie insuliny w komórkach beta trzustki. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, liraglutyd ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz na dobę. Po podaniu podskórnym, profil wydłużonego działania leku opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy własnymi cząsteczkami, które spowalnia wchłanianie; wiązaniu z albuminą oraz większą stabilnością enzymatyczną wobec peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co powoduje długi okres półtrwania w osoczu. Działanie liraglutydu jest związane ze specyficzną interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której następuje wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Jednocześnie zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. Liraglutyd zmniejsza mc. i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia łaknienia i podaży kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony.
Skład
1ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu (analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA). 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml roztworu.
Antykoncepcja
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
